Кодеи́н — 3-метилморфин, пролекарство к морфину , наркотический анальгетик, алкалоид опиума , используется как противокашлевое лекарственное средство центрального действия, обычно в сочетании с другими веществами. Обладает слабым наркотическим ( опиатным ) и болеутоляющим эффектом, в связи с чем используется также как компонент болеутоляющих лекарств.

Общая информация

Алкалоид , содержащийся в опии (0,2—2 % в опии Papaver Somniferum ); получается также полусинтетическим путём — метилированием морфина.

По характеру действия кодеин близок к морфину , но болеутоляющие свойства выражены слабее; сильно выражена способность уменьшать возбудимость . В меньшей степени, чем морфин, угнетает дыхание. Меньше тормозит также деятельность желудочно-кишечного тракта . На некоторых людей оказывает наоборот, возбуждающее действие, с сильно выраженной бессонницей.

Комбинированные препараты на основе кодеина

В сочетании с ненаркотическими анальгетиками ( анальгин , амидопирин ), кофеином , фенобарбиталом применяется при головных болях , невралгиях и т. п. Входит в состав микстуры Бехтерева , применяемой в качестве успокаивающего средства.

• Таблетки « Коделмикст » — Парацетамол 500 мг, кодеин 8 мг.
• Таблетки « Терпинкод » «Кодтерпин» «Кодарин» (Tabulettae «Terpincodum»). Состав: кодеин или кодеина фосфат в пересчёте на кодеин 0,008 г, натрия гидрокарбоната и терпингидрата по 0,25 г. Терпинкод назначают в качестве противокашлевого и отхаркивающего средства.
• Таблетки « Седал-М » ( Парацетамол 300 мг, метамизол натрия 150 мг, кофеин 50 мг, фенобарбитал 15 мг, кодеин 10 мг).
• Таблетки « » «Коделанов» «Кодесан». Состав: Кодеина фосфата 10 мг (8 мг в пересчёте на кодеин), натрия гидрокарбонат 200 мг, корень солодки 200 мг, трава термопсиса ланцетного 20 мг. (Но не входит в состав таблеток «Коделак Бронхо» «Коделак Нео» и сиропа «Коделак Бронхо» .)
• Кодеин является также составной частью таблеток « » ( Парацетамол 300 мг, метамизол натрия 150 мг, кофеин 50 мг, фенобарбитал 15 мг, кодеин 10 мг), а также сиропа от кашля « ».
• В количестве 0,01 г наряду с кофеином входит в таблетки от головной боли « Каффетин »
• Входит в состав таблеток Нурофен плюс. 1 таблетка Нурофена плюс содержит: 200 мг ибупрофена и 12,8 мг кодеина фосфата гемигидрата (10 мг в пересчёте на кодеин)
• Входит в состав лекарственного препарата Солпадеин (8 мг, в сочетании с 30 мг кофеина и 500 мг парацетамола)
• Входит в состав таблеток но-шпалгин (кодеин 8 мг, 40 мг — дротаверин , 500 мг — парацетамол)
• Входит в состав анальгетиков Пенталгин-Н (8 мг в сочетании с 50 мг кофеина, 10 мг фенобарбитала, 100 мг напроксена , 300 мг метамизола натрия), Пенталгин Плюс (8 мг в сочетании с 50 мг кофеина, 10 мг фенобарбитала, 300 мг парацетамола, 250 мг пропифеназона ) и Пенталгин-ICN (8 мг в сочетании с 50 мг кофеина, 10 мг фенобарбитала, 300 мг парацетамола, 300 мг метамизола натрия).

Наркотические свойства

При применении высоких доз подобно другим опиатам может вызывать эйфорию . Нередко при приёме большого количества таблеток некоторых кодеиносодержащих лекарств возможно серьёзное отравление.

При регулярном применении кодеина наблюдается явление привыкания (подобное привыканию к героину и другим препаратам группы опиоидов ).

При превышении терапевтической дозы (0,1 г и выше) вызывает возбуждение, тошноту, иногда чувство «тяжёлой головы», но, в отличие от морфина и опиума , оказывает гораздо меньший снотворный эффект. Имеет в 40 раз менее выраженную, чем у героина, афинность к μ-опиоидным рецепторам, основной эффект достигается за счёт деметилирования в морфин (10 %) в печени с помощью фермента CYP2D6, остальное метаболизируется в кодеин-6-глюкуронид (70 %) и норкодеин .

Влияние на культуру

Кодеиносодержащие сиропы от кашля очень популярны в южных штатах США . Техасский музыкальный жанр — замедленный на несколько BPM южный рэп — сформировался под влиянием кодеина. Основатель жанра умер в 2000 году в возрасте 29 лет. Подробнее см. Лин (наркотик) .

В романе Стивена Кинга « Мизери » в числе прочего описывается зависимость главного героя от вымышленного болеутоляющего препарата «Новрил» на кодеиновой основе. В предисловии к роману содержится предупреждение о возможной опасности, представляемой как самими препаратами подобного рода, так и условиями их хранения.

«Конечно, такого лекарства, как Новрил, не существует, но имеются некоторые другие препараты на кодеиновой основе, которые имеют подобные свойства. К сожалению, эти препараты зачастую весьма небрежно хранятся в лечебных заведениях, что может привести к самым непредсказуемым последствиям».

В культовом сериале « House M.D. » главный герой регулярно принимает болеутоляющий препарат Викодин , содержащий гидрокодон , полусинтетическое производное кодеина .

Запрет безрецептурной продажи в России

Кодеин входит в Список II Перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации .

Запрет на свободную продажу лекарственных препаратов, содержащих кодеин, был введён в июне 2012 года . Кодеин в больших дозах может вызывать эйфорию, а регулярное употребление способствует привыканию. В то же время кодеин содержится во многих лекарствах: жаропонижающих, противокашлевых, анальгезирующих, противомигренозных. Он используется при мигрени, головной и зубной боли, лихорадочном синдроме, постравматических болях и в ряде других случаев. В итоге в число запрещенных попали таблетки « Пенталгин », « Нурофен плюс », « Каффетин », «Седалгин», «Коделмикст», «Седал-М», «Кодтерпин», «Солпадеин», «Кодарин», « Терпинкод », «Коделак» и «Кодесан», сироп от кашля «Кофекс», успокоительная микстура Бехтерева и другие популярные лекарства.

В декабре 2013 года государство отказалось от контроля за некоторыми препаратами с содержанием кодеина, сохранив их рецептурный отпуск ^{[ уточнить ]} .

Также соответствующие вещества исключены из списков, используемых для оценки значительного, крупного и особо крупного размеров наркотических средств в целях привлечения граждан к уголовной ответственности. Например, ранее пересылка или сбыт практически любого кодеиносодержащего препарата рассматривались как тяжкое преступление и карались лишением свободы на срок до восьми лет. До трёх лет колонии мог получить покупатель 250 таблеток, а их продавец — до 12 лет. По общим правилам, уголовные дела по фактам незаконного использования исключенных из списка наркотиков лекарств должны быть прекращены.

Фармакологическое действие

Противокашлевое средство центрального действия; алкалоид фенантренового ряда. Агонист опиатных рецепторов , уменьшает возбудимость кашлевого центра. Центральный противокашлевой эффект связан с подавлением кашлевого центра. Анальгетическая активность обусловлена возбуждением опиатных рецепторов в различных отделах центральной нервной системы и периферических тканях, приводящим к стимуляции антиноцицептивной системы и изменению эмоционального восприятия боли. В меньшей степени, чем морфин, угнетает дыхание, реже вызывает миоз , тошноту , рвоту и запоры (активация опиоидных рецепторов в кишечнике вызывает расслабление гладких мышц , снижение перистальтики и спазм всех сфинктеров ). Анальгетический эффект развивается через 10-45 мин после внутримышечного и подкожного введения и через 30-60 мин после перорального введения . Максимальный эффект достигается через 30-60 мин после внутримышечного введения и через 1-2 ч после перорального. Продолжительность анальгезии — 4 ч, блокады кашлевого рефлекса — 4-6 ч.

Фармакокинетика

После приёма внутрь быстро всасывается. Связь с белками плазмы — 30 %. Максимальная концентрация в крови через 2 — 4 ч. Метаболизируется в печени до активных метаболитов ; в метаболизме препарата принимает участие изофермент . 10 % путём деметилирования переходит в морфин. Выводится почками (5-15 % в неизмененном виде и 10 % в виде морфина и его метаболитов) и с жёлчью . T1/2 — 2,5 — 4 ч.

Показания

Непродуктивный кашель ( бронхопневмония , бронхит , эмфизема лёгких ); слабой и умеренной степени выраженности (в сочетании с ненаркотическими анальгетиками — головная боль, невралгия); диарея .

Противопоказания

Гиперчувствительность , токсическая диспепсия , диарея на фоне псевдомембранозного колита , обусловленного цефалоспоринами , линкозамидами , пенициллинами , острое угнетение дыхательного центра.

С осторожностью

Острая боль в животе неясной этиологии, приступ бронхиальной астмы , ХОБЛ , аритмии , судороги , лекарственная зависимость (в том числе в анамнезе ), алкоголизм , суицидальная наклонность, эмоциональная лабильность , жёлчнокаменная болезнь , хирургические вмешательства на желудочно-кишечном тракте , мочевыводящей системе , травмы головного мозга , внутричерепная гипертензия , печёночная или почечная недостаточность , гипотиреоз , тяжёлые воспалительные заболевания кишечника , гиперплазия предстательной железы , стриктуры мочеиспускательного канала , тяжелобольные, ослабленные больные, кахексия , беременность , период лактации , одновременное лечение ингибиторами МАО , пожилой возраст, детский возраст.

Режим дозирования

Внутрь взрослым при болях — 15—60 мг каждые 3—6 ч, при диарее — 30 мг 4 раза в сутки, при кашле — 10—20 мг 4 раза в сутки. Высшая суточная доза для взрослых — 120 мг. Для детей при болях — 0,5 мг/кг (15 мг/м²) 4-6 раз в сутки; при диарее — 0,5 мг/кг 4 раза в сутки; при кашле детям в возрасте до 2 лет — не рекомендуется, 2—5 лет — 1 мг/кг/сут, разделённые на 4 приёма, или детям в возрасте 2 лет (массой тела не менее 12 кг) — 3 мг каждые 4—6 ч, максимальная доза — 12 мг/сут; детям в возрасте 3 лет (массой тела не менее 14 кг) — 3,5 мг каждые 4—6 ч, не более 14 мг/сут; детям в возрасте 4 лет — 4 мг каждые 4—6 ч, не более 16 мг/сут; 5 лет (массой тела не менее 18 кг) — 4,5 мг каждые 4—6 ч, не более 18 мг/сут; 6—12 лет — 5—10 мг каждые 4—6 ч, не более 60 мг/сут.

Детям до 2 лет кодеин не назначают. Для детей могут назначить сходный препарат фосфат кодеина , который является производным от кодеина.

Побочные эффекты

Со стороны пищеварительной системы

Более часто — запор; менее часто — сухость во рту, анорексия , тошнота , рвота ; редко — гастралгия , спазмы в ЖКТ , спазм желчевыводящих путей , паралитическая кишечная непроходимость , токсический мегаколон (запор, метеоризм , тошнота, спазмы в желудке, рвота); частота неизвестна — гепатотоксичность (тёмная моча , бледный стул , иктеричность склер и кожных покровов).

Со стороны нервной системы и органов чувств

Более часто — сонливость; менее часто — головокружение , головная боль, усталость, нервозность, спутанность сознания ( галлюцинации , деперсонализация ), нечёткость зрительного восприятия (в том числе диплопия ), у детей — парадоксальное возбуждение, беспокойство; редко — беспокойный сон, кошмарные сновидения, судороги, депрессия , при высоких дозах — (особенно дыхательных), тремор , непроизвольные мышечные подёргивания, частота неизвестна — звон в ушах, ухудшение координации движений глазных яблок с нарушением зрения, повышение тонуса гладкой мускулатуры (при дозах выше 60 мг).

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Менее часто — аритмии ( тахи - или брадикардия ), снижение артериального давления ; частота неизвестна — повышение артериального давления.

Со стороны дыхательной системы

Менее часто — ателектаз , угнетение дыхательного центра.

Со стороны мочевыводящей системы

Менее часто — снижение диуреза , спазмы мочеточников (затруднение и боль при мочеиспускании, частые позывы к мочеиспусканию); частота неизвестна — атония мочевого пузыря .

Аллергические реакции

Менее часто — кожная сыпь, крапивница , кожный зуд, отёк лица, бронхоспазм , отёк гортани, ларингоспазм .

Прочие

Менее часто — потливость, мнимое ощущение хорошего самочувствия, чувство дискомфорта; частота неизвестна — увеличение или снижение массы тела; при длительном применении — лекарственная зависимость, синдром отмены .

Передозировка

Симптомы острой и хронической передозировки

Холодный липкий пот, спутанность сознания, головокружение, сонливость, снижение артериального давления, нервозность, усталость, брадикардия, резкая слабость, медленное затруднённое дыхание, гипотермия , тревожность, миоз, судороги, в тяжёлых случаях — потеря сознания, остановка дыхания, кома .

Лечение

Промывание желудка , восстановление дыхания и поддержание сердечной деятельности и артериального давления; внутривенное введение специфического антагониста опиоидных анальгетиков — налоксона .

Особые указания

В период лечения необходимо воздерживаться от приёма этанола и соблюдать осторожность при вождении автотранспорта, а также при занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Контролируемые исследования при применении во время беременности не проведены; изучения на животных показали, что однократное введение кодеина мышам в дозе 100 мг/кг вызывает задержку оссификации , а однократная доза 120 мг/кг у крыс — увеличение костной резорбции . Применение кодеина во время родов может вызвать их пролонгирование. Следует иметь в виду, что дети до 2 лет более чувствительны к эффектам опиоидных анальгетиков, и что у них могут возникнуть парадоксальные реакции. При беременности и в период грудного вскармливания применение допустимо только по жизненным показаниям (возможно угнетение дыхания и развитие лекарственной зависимости у плода и новорождённого). Опиоидные анальгетики снижают слюноотделение, что может способствовать развитию кариеса , заболеваний периодонта , кандидомикозу слизистой оболочки полости рта. Доза кодеина в количестве 120 мг внутримышечно или 200 мг внутрь эквивалентна дозе морфина 10 мг внутримышечно.

Взаимодействие

Усиливает тормозящее влияние этанола на скорость психомоторных реакций. При одновременном применении этанола, миорелаксантов , а также лекарственных средств, угнетающих ЦНС , возможно усиление седативного эффекта, подавление дыхательного центра и угнетение ЦНС. При одновременном приёме с другими опиодными анальгетиками повышает риск угнетения ЦНС, дыхания, снижения артериального давления. Усиливает эффекты гипотензивных и антипсихотических лекарственных средств ( нейролептиков ), анксиолитиков ( транквилизаторов ), барбитуратов и лекарственных средств для общей анестезии. Налоксон и налтрексон являются специфическими антагонистами. Налоксон снижает эффект опиоидных анальгетиков, а также вызванные ими угнетение дыхания и ЦНС; могут потребоваться большие дозы для нивелирования эффектов буторфанола , налбуфина и пентазоцина , которые были назначены для устранения нежелательных эффектов других опиоидов; может ускорять появление симптомов «синдрома отмены» на фоне наркотической зависимости. Налтрексон ускоряет появление симптомов «синдрома отмены» на фоне наркотической зависимости (симптомы могут появиться уже через 5 мин после введения препарата, продолжаются в течение 48 ч, характеризуются стойкостью и трудностью их устранения); снижает эффект опиоидных анальгетиков (анальгетический, противодиарейный, противокашлевой); не влияет на симптомы, обусловленные гистаминовой реакцией. Лекарственные средства с антихолинергической активностью, противодиарейные лекарственные средства (в том числе лоперамид ) повышают риск возникновения запора вплоть до кишечной непроходимости, задержки мочи и угнетения ЦНС. Бупренорфин (в том числе предшествующая терапия) снижает эффект других опиоидных анальгетиков; на фоне применения высоких доз агонистов мю-опиоидных рецепторов снижает угнетение дыхания, а фоне применения низких доз агонистов мю-или каппа-опиоидных рецепторов — усиливает. С осторожностью следует применять одновременно с ингибиторами МАО из-за возможного перевозбуждения или торможения с возникновением гипер- или гипотензивных кризов (вначале для оценки эффекта взаимодействия дозу следует снизить до 1/4 от рекомендуемой). Снижает эффект метоклопрамида .

Физические свойства

Основание кодеина — бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса. На воздухе выветривается. Растворимость в воде: 1:120 при 25 градусах; 1:60 при 80 градусах и 1:17 при 100 градусах. В спирте 1:9,5. Плохо растворимо в диэтиловом эфире (1:50). Лучше всего растворяется в хлороформе (1:0,5, по другим источникам 1:1), который часто используется для экстрагирования последнего из кодеинсодержащих субстратов, растворимость в бензоле — 1:10. Практически не растворяется в петролейном эфире и растворах щелочей , кроме аммиака. Водный и спиртовой растворы имеют щелочную реакцию . Из влажного диэтилового эфира кодеин кристаллизуется в виде моногидрата (C ₁₈ H ₂₁ NO ₃ •H ₂ O) с температурой плавления 155 °C.

Синтез

Кодеин получают полусинтетическим путём из морфина . Алкилирование проводят диметилсульфатом в метанольном растворе метилата натрия . Из водного раствора, полученного после нейтрализации реакционной смеси и отгонки растворителя продукт выделяют, добавляя концентрированные растворы щёлочи. Другой способ выделения состоит в осаждении непрореагировавшего морфина с аммиаком и последующей экстракции кодеина бензолом .

Форма выпуска

Формы выпуска: порошок и таблетки по 0,008 г (с гидрокарбонатом натрия).

Производные

Кодеина фосфат (Codeini phosphas). Синонимы: Codeinum phosphoricum, Codeine phosphate.

По характеру действия и показаниям к применению аналогичен кодеину (основанию). Как менее токсичный препарат, содержащий около 80 % кодеина (основания), допускается к применению у детей более раннего возраста и в несколько больших дозах ^{[ источник не указан 4693 дня ]} .

Разлагается при температуре 78 °C, растворимость в воде существенно выше растворимости основания: 1:3

Из кодеина также синтезируются опиоидные анальгетики, обладающие значительно более сильными наркотическим эффектом, чем исходный кодеин — дезоморфин и оксиморфон (последний синтезируют обычно из тебаина ); оба этих вещества входят в Список I Перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации (оборот запрещён).

Литература

• // Энциклопедический словарь Брокгауза и Ефрона : в 86 т. (82 т. и 4 доп.). — СПб. , 1890—1907.

Примечания