Витронектин ( англ. Vitronectin ) — гликопротеин массой 75 кДа, являющийся одним из основных белковых компонентов плазмы крови , а также присутствующий в моче , амниотической жидкости, межклеточном пространстве многих тканей и депонирующийся в тромбоцитах . Он принимает участие в фибринолизе , опосредует клеточную адгезию и миграцию, ингибирует мембраноатакующий цитолитический комплекс системы комплемента и связывает некоторые серпины . Также он играет роль в стимуляции пролиферации и роста клеток в таких процессах, как рост и метастазирование злокачественных опухолей , заживление ран и резорбция кости . В циркулирующей крови витронектин представлен в двух изоформах : одноцепочечной и двухцепочечной, субъединицы которой соединены дисульфидной связью . Синтез витронектина происходит главным образом в гепатоцитах , однако исследования показывают, что возможными источниками его могут быть нейроны центральной нервной системы , фоторецепторы и пигментный слой сетчатки , жировая ткань , миокард и скелетные мышцы .

Витронектин получил своё имя за его способность адгезироваться на стекле . В 70-х — ранних 80-х годах прошлого века проводились независимые друг от друга исследования различных свойств витронектина, которые, как полагалось, принадлежали разным белкам, известным как эпиболин ( англ. epibolin ), S-белок ( англ. S-protein ) и фактор распространения сыворотки ( англ. serum spreading factor ) . Позднее в ходе экспериментов выяснилось, что объектом этих исследований был один и тот же белок и, соответственно, все вышеуказанные названия даны одному и тому же белку .

Структура

Витронектин представляет собой гликопротеин с молекулярной массой 75 кДа. Пептидная последовательность витронектина кодируется геном VTN, расположенным на длинном плече 17-й хромосомы . Продуктом трансляции зрелого транскрипта этого гена является полипептид длиной в 478 аминокислотных остатков . Окончательная пептидная цепь витронектина имеет длину в 459 аминокислотных остатка и образуется путём отщепления от N-конца сигнальной последовательности длиной в 19 аминокислотных остатков. Альтернативный сплайсинг пре- мРНК для витронектина не выявлен . Посттрансляционная модификация зрелой пептидной цепи включает гликозилирование по 86, 169 и 242 аспарагиновым остаткам , сульфатирование по Tyr75 и Tyr78 и фосфорилирование по Ser312 . В плазме крови витронектин существует в двух формах: одноцепочечной (массой 75 кДа) и двухцепочечной (в виде двух субъединиц с массой 65 и 10 кДа, объединенных дисульфидным мостиком между Cys274 и Cys453). Соотношение между этими двумя изоформами в плазме крови у разных людей различно и обусловлено полиморфизмом участка гена , кодирующего 381-й аминокислотный остаток . Вариабельный аминокислотный остаток ( треонин либо метионин ) предопределяет чувствительность полипептида к протеиназе , расщепляющей его между Arg379 и Ala 380 . Чувствительность витронектина с метионином в 381-й позиции к соответствующей протеиназе выше, чем с треонином .

В структуре белка различают следующие домены :

• N-терминальный соматомедин B-подобный домен (Asp1- Thr44, 44 а.о.) — отвечает за связывание с (англ. Plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1) и урокиназным рецептором . Содержит четыре дисульфидных связи, восстановление которых значительно снижает сродство витронектина к PAI-1 .
• RGD-последовательность (Arg45 — Asp47, 3 а.о.) — последовательность из трех аминокислотных остатков ( Arg , Gly и Asp ), необходимая для связывания с интегриновыми рецепторами на поверхности клеток .
• Гемопексин-подобные домены (Ala132-Leu459) — два домена, гомологичных доменам . Гемопексин — один из гликопротеинов, связывающих и транспортирующих гем. В его структуре различают два домена, каждый из которых содержит четыре гомологичных повтора. Витронектин содержит в своей структуре 5 таких повторов . Гемопексиновые домены позволяют ему связываться с сульфатидами , фосфатидилсерином , холестерол-3-сульфатом, коллагеном 1-го типа и β-эндорфинами . Гемопексиновые повторы также узнаются бактериями S.pyogenes , в результате последние могут связываться с витронектином, получая таким образом защиту от системы комплемента и облегчая себе прикрепление к клеткам хозяина .
• Гепарин-связывающие домены — два гепарин -связывающих участка внутри гемопексиновых повторов (Asp82-Cys137 и Lys175-Asp212), а также основной участок связывания гликозаминогликанов (Ala341-Ala380). Последний, помимо гепарина, связывает также , PAI-1, комплексы системы комплемента , плазминоген и коллаген . Ещё один коллаген-связывающий участок локализуется ближе к N-концу, рядом с RGD-последовательностью .

Функции

Иммунный ответ

Витронектин влияет на каскад реакций образования мембраноатакующего комплекса системы комплемента — одного из механизмов врожденного иммунитета . Он связывается с C5b-7 комплексом, после чего образование терминального мембраноатакующего комплекса не может быть осуществлено . Он также ингибирует полимеризацию белка С9 системы комплемента, препятствуя тем самым образованию литической поры в мембране атакуемой клетки .

Фибринолиз

Витронектин способен регулировать активацию плазминогена . Он имеет два участка связывания с ингибитором активатора плазминогена-1 (PAI-1). Главный из них расположен с N-конца — соматомедин В-подобный домен. С помощью него витронектин связывает и стабилизирует молекулу PAI-1 . Это избавляет соответствующие сериновые протеазы — активаторы плазминогена, например, урокиназу — от ингибирующего влияния и позволяет им беспрепятственно расщепить плазминоген, превратив его в активную форму — плазмин , и тем самым активировать процесс фибринолиза .

Коагуляция

Витронектин способен связывать гепарин — гликозаминогликан , одной из функций которого является опосредование взаимодействия антитромбина III с тромбином , ведущее к деактивации последнего. Связывание гепарина витронектином ингибирует его каталитическую функцию, снижая скорость инактивации тромбина .

Адгезия и миграция клеток

RGD-последовательность в составе витронектина позволяет ему взаимодействовать с интегриновыми рецепторами . Интегриновые рецепторы — гетеродимеры, состоящие из одной α- и одной β-субъединицы . Витронектин способен связываться с αV-интегринами и интегрином αIIβ3. Взаимодействуя с интегриновыми рецепторами на поверхности клеток, витронектин способствует адгезии клеток к внеклеточному матриксу и их миграции , способствуя тем самым заживлению ран , росту злокачественных новообразований и их метастазированию .

Роль в патологии

Витронектин, обладая широким спектром физиологических функций, вовлечен в ряд патологических процессов. Так, обнаружена повышенная степень его отложения в стенках атеросклеротических сосудов . Исследования показывают, что витронектин участвует в образовании амилоидных бляшек ; его накопление определяется в амилоидных отложениях при болезни Альцгеймера , кожном амилоидозе , АА-амилоидозе и возрастной макулярной дегенерации . Уровень витронектина в плазме из-за нарушения синтеза снижен при многих заболеваниях печени и может использоваться как маркер синтетической функции этого органа ; в то же время, при фиброзах печени различной этиологии и степени наблюдается значительное повышение концентрации витронектина в печеночной ткани . Он играет роль также и в развитии фиброзов других органов .

См. также

• Интегрины

Примечания

Литература

• Robert Mecham . The Extracellular Matrix: an Overview. — Springer Science & Business Media, 2011. — 440 p. — ISBN 9783642165559
• Alan D. Michelson . Platelets. — Academic Press, 2012 — p. 408 — ISBN 9780123878373
• Roy Zent, Ambra Pozzi . Cell-Extracellular Matrix Interactions in Cancer. — Springer Science & Business Media, 2010. — Ch.7: Vitronectin-binding integrins in cancer. — ISBN 9781441908148
• R. K. Freinkel, D.T. Woodley . The Biology of the Skin. — CRC Press, 2001. — p. 337-338. — ISBN 1850700060

Ссылки

• от 12 июля 2014 на Wayback Machine
• от 8 марта 2016 на Wayback Machine