Interested Article - Реакция Поварова

Реакция По́варова - ароматических аминов , альдегидов и алкенов (или алкинов ), приводящая к образованию тетрагидрохинолинов или хинолинов . Формально является [4+2]-циклоприсоединением ароматических оснований Шиффа к электронообогащенным алкенам при катализе кислотами Льюиса или .

Исторические сведения

Открыта советским химиком-органиком в 1962 году. Л.С. Поваров и сотр. нашли, что основания Шиффа в присутствии фтористого бора легко реагируют с винилалкиловыми эфирами, образуя аддукты по схеме диенового синтеза . Так, в реакции основания Шиффа, полученного из анилина и бензальдегида , с винилэтилсульфидом в результате отщепления этилмеркаптана был получен 2-фенилхинолин; с этоксиацетиленом – 2-фенил-4-этоксихинолин; с кетеном – 2-фенил-2,3-дигидрохинолин-4-он .

В дальнейшем было показано, что в качестве диенофилов в реакции с шиффовыми основаниями могут быть использованы и циклические эфиры — 2-метил-4,5-дигидрофуран и дигидропиран , циклогексенилэтиловый эфир. В качестве диенов были использованы основания Шиффа, содержащие различные заместители. Установлено, что анилы неароматических альдегидов также способны участвовать в реакции. Так, например, были получены аддукты с анилами α,β-непредельных альдегидов – коричного альдегида , цитраля , а также циклогексанона .

В настоящее время наиболее широко используется трёхкомпонентный вариант реакции Поварова, в котором основание Шиффа образуется из амина и альдегида и без выделения вступает в реакцию с электроноизбыточным алкеном. Трёхкомпонентный вариант реакции часто используется, если необходимо ввести в реакцию нестойкие имины , например, полученные из анилинов и алифатических альдегидов. В некоторых случаях тетрагидрохинолины окисляются до соответствующего хинолина кислородом воздуха.

Механизм реакции

Поваров с соавторами считали, что реакция ароматических оснований Шиффа с активированными олефинами протекает как сопряжённое [4+2]- циклоприсоединение . Однако в работах последующих лет были получены многочисленные экспериментальные доказательства того, что катализируемая кислотами Льюиса или Брёнстеда конденсация ароматических оснований Шиффа с такими олефинами протекает по ступенчатому механизму. Таким образом, реакция Поварова лишь формально соответствует схеме циклоприсоединения по Дильсу-Альдеру .

С целью доказательства протекания реакции Поварова по ступенчатому механизму был осуществлен "перехват" ионных интермедиатов с помощью введённых в реакционную среду нуклеофилов , например метанола . Продукты перехвата были выделены и охарактеризованы .

Однако, ступенчатый механизм не объясняет образования единственного стереоизомера в реакциях с дигидрофураном и дигидропираном .

Механизм реакции Поварова также исследовался методами квантовой химии .

Синтетический потенциал

В классическом варианте реакции, когда приготовленный заранее имин вводят в реакцию с олефином , могут быть использованы различные бензилиденанилины, содержащие заместители как в остатке анилина , так и в бензольном кольце ароматического альдегида. Имины, полученные из неароматических альдегидов тоже способны вступать в реакцию Поварова; имины из алкиларилкетонов не вступают в эту реакцию.

Помимо виниловых эфиров, в реакцию с основаниями Шиффа можно вводить циклические виниловые эфиры (2,3-дигидропиран, 2,3-дигидрофуран и т.п.) и алкоксиацетилены.

Наиболее предпочтительным растворителем для проведения реакции Поварова является ацетонитрил , хотя могут быть использованы тетрагидрофуран , толуол , бензол , дихлорметан , трифторэтанол , гексафторизопропанол и другие растворители, а также ионные жидкости . В ряде случаев возможно проведение реакции в воде.

В качестве катализаторов используются кислоты Льюиса BF ₃ ·Et ₂ O, ZnCl ₂ , AlCl ₃ , SnCl ₄ , TiCl ₄ в свободном виде и в виде комплексов с хиральными спиртами, SmI ₂ , FeCl ₃ , InCl ₃ , BiCl ₃ , SbCl ₃ и другие, а также кислоты Брёнстеда KHSO ₄ , CF ₃ COOH , H ₂ NSO ₃ H и др., а также трифлаты лантаноидов .

Окислителями могут служить кислород воздуха, , сера , Mn(OAc) ₃ и другие.

Реакция Поварова, благодаря широкому синтетическому потенциалу, удобна для создания библиотек соединений методами комбинаторной химии. Например, в 2012 году с её использованием была создана библиотека из 2328 2,3,4-замещенных тетрагидрохинолинов.

Четырехкомпонентный вариант реакции Поварова

В то время, как в традиционном варианте проведения реакции Поварова интермедиатный карбокатион вступает во внутримолекулярную реакцию с арильной группой , в четырёхкомпонентном варианте перехват нуклеофила используется как заключительная стадия в домино-конденсации. Циклизация в этом случае не происходит. Вариант такой реакции с этиловым эфиром глиоксиловой кислоты , 3,4-дигидро-4Н-пираном, анилином и этанолом с использованием трифлата скандия в качестве кислоты Льюиса и молекулярных сит приведён на схеме ниже :

Схема четырехкомпонентного варианта реакции Поварова

Асимметрический вариант реакции Поварова

Интерес к тетрагидрохинолинам как ключевому структурному фрагменту биоактивных, в том числе и природных, соединений требует развития методов синтеза оптически чистых веществ. Хотя реакция Поварова известна уже более 60 лет, разработки возможностей проведения её асимметрического варианта начались относительно недавно, и к настоящему моменту общего подхода не существует.

В 1994 году была опубликована первая статья об асимметрическом варианте реакции Поварова, в которой хиральный комплекс, образованный трифлатом иттербия , ( R )-БИНОЛом и ДБУ проявил каталитическую активность в реакциях орто -гидроксиарилиминов и различных и привел к продукту реакции Поварова с высокой стереоселективностью.

Первый пример асимметрического варианта реакции Поварова

Впоследствии были опубликованы работы по асимметрическому катализу реакции Поварова другими хиральными кислотами Льюиса и Брёнстеда, а также хиральными производными мочевины . Структуры некоторых катализаторов, используемых для проведения этой реакции, изображены ниже.

Структуры катализаторов асимметрического варианта реакции Поварова

Внутримолекулярная реакция Поварова

Реакция Поварова может быть проведена во внутримолекулярном варианте, когда в молекуле исходного карбонильного соединения или амина изначально присутствет электрообогащенная двойная (С=C) или тройная (C≡C) связь в положении, которое пространственно обеспечивает возможность её дальнейшего внутримолекулярного взаимодействия с образующимся на первой стадии иминным фрагментом, что ведет к получению соответствующих тетрагидрохинолинов или хинолинов с дополнительным коденсированным циклическим фргаментом :

Окса-реакция Поварова

В 2013 г. был опубликован вариант реакции Поварова, в котором исходным веществом вместо основания Шиффа выступали ацетали, полученные восстановлением различных фенилпиколинатов гидридом диизобутилалюминия (DIBAL) и последующим ацилированием. Было продемонстрировано, что эти соединения способны вступать в реакцию с алкенами и образовывать соответствующие . В качестве алкенов использовались стирол , циклопентен , циклогексен , . Получить продукты реакции Поварова с очень электроноизбыточными алкенами, такими как алкилвиниловые эфиры или , в данном случае не удалось.

Механизм этой реакции также исследовался квантовохимическими методами.

Модификация Катрицкого

В модификации Катрицкого на первой стадии конденсацию ароматического амина с альдегидом проводят в присутствии бензотриазола , который присоединяется по двойной связи имина. Образующийся при этом аминаль (или смесь аминалей, получившихся в результате атаки N1 и N2 атомов бензотриазола ) может быть выделен и далее на второй стадии введен в реакцию с алкеном, который замещает бензотриазольный фрагмент и образует далее шестичленный цикл по стандартному механизму . Этот приём был использован в синтезе препарата для лечения гиперхолестеринемии (англ.) ( .

Примеры применения

Синтетические возможности реакции Поварова можно оценить с помощью следующих примеров:

Обзоры

1. В.A. Глушков, А.Г. Толстиков. Синтез замещенных 1,2,3,4-тетрагидрохинолинов с использованием реакции Поварова. Новые возможности классической реакции. Успехи химии. Том 77, вып. 2, 2008, 138-160.

2. Kouznetsov, V.V. Recent synthetic developments in a powerful imino Diels–Alder reaction (Povarov reaction): application to the synthesis of N-polyheterocycles and related alkaloids. Tetrahedron, 2009, 65, 2721–2750.

3. Buonora, P., Olsen, J.-C., Oh, T. (2001) Recent Developments in Imino Diels-Alder Reactions. Tetrahedron, 57, 6099-6138.

4. Forero, J.S.B., Junior, J.J., Da Silva, F.M. The Povarov Reaction as a Versatile Strategy for the Preparation of 1,2,3,4-Tetrahydroquinoline Derivatives: An Overview. Current Organic Synthesis, 2016, 13, 157-175.

5. Лиманцева Р. М. Стереоселективный синтез и биологическая активность циклопентен аннелированных полициклов с тетрагидрохинолиновым фрагментом: дисс. ... канд. хим. наук: 1.4.3. - Институт нефтехимии и катализа ИНК УФИЦ РАН. Уфа, 2022. 131 с.

См. также

Именные реакции в органической химии

Примечания

Поваров Л. С., Григос В.И., Михайлов Б.М. Реакции бензилиденанилина с некоторыми ненасыщенными соединениями (рус.) // Изв. АН СССР, сер. хим : журнал. — 1963. — С. 2039—2041 .
Поваров Л. С., Михайлов Б. М. Новый тип реакций диеновой конденсации (рус.) // Изв. АН СССР, сер. хим.. — 1963. — С. 955—956 .
Поваров Л. С. а,β-Ненасыщенные эфиры и их аналоги в реакциях диенового синтеза (рус.) // Успехи химии : журнал. — 1967. — Т. 36 , № 9 . — С. 1533—1562 .
Alves MJ, Azoia NG, Fortes AG (2007). "Regio- and stereo-selective aza-Diels–Alder reaction of ethyl glyoxylate 4-methoxyphenylimine with 1,3-dienes in the presence of BF3·Et2O. Evidence for a non-concerted mechanism". Tetrahedron . 63 (3): 727—734. doi : . {{ cite journal }} : Недопустимый |display-authors=3 ( справка )
Sridharan V, Avendaño C, Menéndez JC (2007). "CAN-catalyzed three-component reaction between anilines and alkyl vinyl ethers: stereoselective synthesis of 2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines and studies on their aromatization". Tetrahedron . 63 (3): 673—681. doi : . {{ cite journal }} : Недопустимый |display-authors=3 ( справка )
↑ Jiménez O, de la Rosa G, Lavilla R (2005). "Straightforward Access to a Structurally Diverse Set of Oxacyclic Scaffolds through a Four-Component Reaction". Angewandte Chemie International Edition . 44 (40): 6521—6525. doi : . {{ cite journal }} : Недопустимый |display-authors=3 ( справка )
Orru RV, de Greef M (2003). . Synthesis . 2003 (10): 1471—1499. doi : . {{ cite journal }} : Недопустимый |display-authors=2 ( справка )
Lucchini V, Prato M, Scorrano G, Stivanello M, Valle G (1992). "Acid-catalysed addition of N-aryl imines to dihydrofuran. Postulated dependence of the reaction mechanism on the relative face of approach of reactants". J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 : 259—266. doi : . {{ cite journal }} : Недопустимый |display-authors=5 ( справка )
Domingo LR, Aurell MJ, Sáez JA, Mekelleche SM (2014). "Understanding the mechanism of the Povarov reaction. A DFT study". RSC Advances . 4 : 25268—25278. doi : . {{ cite journal }} : Недопустимый |display-authors=4 ( справка )
Gerard B, O'Shea MW, Donckele E, et al. (2012). "Application of a catalytic asymmetric Povarov reaction using chiral ureas to the synthesis of a tetrahyroquinoline library". ACS Comb. Sci . 14 (11): 621—630. doi : .
Bianchini, Giulia (2018). (PDF) (DSc thesis). Universidad Complutense de Madrid. (PDF) из оригинала 16 июня 2023 . Дата обращения: 16 июня 2023 .
Kobayashi S, Ishitani H, Hachiya I, Araki M (1994). "Asymmetric Diels-Alder reactions catalyzed by chiral lanthanide(III) trifluoromethanesulfonates. Unique structure of the triflate and stereoselective synthesis of both enantiomers using a single chiral source and a choice of achiral ligands". Tetrahedron . 50 (40): 11623—11636. doi : . {{ cite journal }} : Недопустимый |display-authors=4 ( справка )
Fochi M, Caruana L, Bernardi L (2014). "Catalytic Asymmetric Aza-Diels–Alder Reactions: The Povarov Cycloaddition Reaction". Synthesis . 46 (02): 135—157. doi : . {{ cite journal }} : Недопустимый |display-authors=3 ( справка )
Zhang YQ, Zhang YP, Zheng YX, Li ZY, Ye LW (2021). "Rapid and practical access to diverse quindolines by catalyst-free and regioselectivity-reversed Povarov reaction". Cell Reports Physical Science 2 : 100448. doi : . {{ cite journal }} : Недопустимый |display-authors=5 ( справка )
Taylor RR, Batey RA (2013). "A Hetero Diels−Alder Approach to the Synthesis of Chromans (3,4-Dihydrobenzopyrans) Using Oxonium Ion Chemistry: The Oxa-Povarov Reaction". The Journal of Organic Chemistry . 78 : 1404−1420. doi : . {{ cite journal }} : Недопустимый |display-authors=2 ( справка )
Domingo LR, Aurell MJ, Pérez P (2014). "The mechanism of ionic Diels–Alder reactions. A DFT study of the oxa-Povarov reaction". RSC Advances . 4 : 16567−16577. doi : . {{ cite journal }} : Недопустимый |display-authors=3 ( справка )
Katritzky AR, Rachwal B, Rachwal S (1995). "Reactions of Alkyl-N-phenyl-1H-benzotriazole-1-methanamines with α,β-Unsaturated Ethers. A Novel Route to 1,4- and 1,3-Disubstituted 1,2,3,4-Tetrahydroquinolines". Journal of Organic Chemistry . 60 : 2588—2596. doi : . {{ cite journal }} : Недопустимый |display-authors=3 ( справка )
Katrizky AR, Belyakov SA (1998). (PDF) . Aldrichimica Acta . 31 : 35—45. (PDF) из оригинала 14 января 2023 . Дата обращения: 13 июня 2023 . {{ cite journal }} : Недопустимый |display-authors=2 ( справка )