Триплатина тетранитрат (МНН Triplatin tetranitrate , также известный под кодовым названием BBR3464 ) — это новый, экспериментальный цитостатический противоопухолевый химиотерапевтический лекарственный препарат из группы алкилирующих средств, подгруппы производных платины . В настоящее время триплатина тетранитрат проходит клинические испытания по лечению различных видов злокачественных опухолей у человека . Триплатина тетранитрат, как и другие производные платины , действует благодаря формированию «сшивок» с внутриклеточной ДНК , предотвращая тем самым транскрипцию и репликацию , что препятствует размножению клеток, осуществлению ими деления , митоза . В свою очередь, невозможность поделиться запускает в клетке процесс апоптоза (программируемой клеточной смерти ), а на макроуровне — процессы лизиса и некроза опухоли. Другие известные противоопухолевые соединения платины — это, например, цисплатин , карбоплатин , оксалиплатин , циклоплатам , липоплатин , сатраплатин и др.

История разработки триплатина

Триплатина тетранитрат содержит три активных платиновых центра, связанных с аминными лигандами. Кроме того, в этом координационном комплексе содержатся также ионы хлора . Открытие триплатина тетранитрата связано с более ранней работой, в которой было показано, что диплатиновые (содержащие 2 атома платины) и триплатиновые (содержащие три атома платины) аналоги цисплатина обладают цитотоксической активностью, причём даже большей, чем моноплатиновые аналоги. Триплатина тетранитрат, или BBR3464, был запатентован в середине 1990-х годов, и первоначально его разработка была лицензирована фармацевтической компании Хоффман-Ля Рош. В доклинических испытаниях (в пробирке и на животных ) триплатина тетранитрат проявил противоопухолевую активность в отношении клеточных линий опухолей, которые имели изначальную или приобретённую резистентность к цисплатину . На этом основании он прошёл клинические испытания I фазы (проверка токсичности и переносимости) на людях под эгидой Novuspharma, которой компанией Хоффман-Ля Рош были переданы права на дальнейшцю разработку триплатина тетранитрата. Затем права на дальнейшую разработку этого лекарства были переданы фирме Cell Therapeutics. В настоящее время триплатина тетранитрат проходит клинические испытания II фазы (исследование эффективности и определение максимальной переносимой дозы) со смешанными и противоречивыми результатами. На данный момент в литературе имеются упоминания о клинических испытаниях триплатина тетранитрата у больных с раком яичников , мелкоклеточным рак лёгких , раком желудка и раком пищевода .

Механизм действия триплатина тетранитрата

Главной мишенью воздействия триплатина тетранитрата является ДНК клеток . Во внеклеточном пространстве высокая концентрация ионов хлора (около 100 миллимоль/л) препятствует гидролизу лекарственного препарата. Однако, попадая в клетку, где концентрация ионов хлора намного ниже (от 4 до 20 миллимоль/л), лекарство быстро гидролизуется, хлоридные лиганды «уходят», а оставшееся после гидролиза соединение оказывается способным формировать ковалентные координационные связи с пуриновыми основаниями ДНК, прежде всего с гуанином . Сшивки ДНК, которые индуцирует воздействие триплатина тетранитрата на ядерный материал клетки, и являются предполагаемым механизмом действия препарата. Эти сшивки препятствуют транскрипции и репликации ДНК, что препятствует размножению клетки, то есть осуществлению клеткой процесса деления , митоза . В свою очередь, невозможность поделиться запускает в клетке процессы апоптоза (программируемой клеточной смерти ), а на макроуровне приводит к лизису и некрозу опухоли.

Побочные эффекты

Все препараты платины, и в особенности триплатина тетранитрат (BBR3464), вызывают значительные побочные эффекты, являющиеся причиной ограничения их дозы сверху (так называемая «дозолимитирующая» токсичность ). Для триплатина тетранитрата характерны очень выраженные диарея , желудочно-кишечные колики, тошнота и рвота . Они настолько выражены, что максимально переносимая доза (МПД) триплатина тетранитрата у человека составляет всего 0,9 — 1,1 мг/м ² . Это значительно меньше, чем максимальные переносимые дозы (МПД) для других препаратов платины, используемых в клинической практике, например, для цисплатина МПД около 60-120 мг/м ² , для карбоплатина — около 800 мг/м ² .

Ссылки