Нирматрелвир , также PF-07321332  — противовирусный препарат , разработанный компанией Pfizer , перорально активный ингибитор протеазы 3CL ^pro . Это ковалентный ингибитор фермента, связывающийся непосредственно с каталитически активным остатком цистеина (Cys145). Лекарство «Паксловид» ( Paxlovid , Bexovid ), состоящее из комбинации PF-07321332 с ритонавиром , проходит фазу II/III клинических испытаний в качестве средства от COVID-19 . В этой комбинации ритонавир служит для замедления метаболизма PF-07321332 цитохромами для поддержания более высоких концентраций основного препарата в кровотоке .

В ноябре 2021 года Pfizer объявила о положительных результатах исследования фазы II/III, в том числе о сокращении госпитализаций или смертельных исходов на 89 % при назначении «Паксловида» в течение трех дней после появления симптомов ковида и на 85 %, если лечение начинать в течение пяти дней .

Разработка

Протеазы коронавируса разрезают вирусный полипротеин по множеству сайтов, обычно после глутаминового остатка. Предыдущая работа на человеческих риновирусах со сходной особенностью показала, что глутамин с гибким боковым радикалом может быть заменён ригидным пирролидином . Данная линия препаратов получила дальнейшее развитие для применения при других заболеваниях, включая SARS .

Эффективность выбора _en в качестве цели впервые была продемонстрирована в реальных условиях, когда _en (пролекарство GC373) применили для лечения ранее 100 % летального заболевания — инфекционного перитонита кошек, вызванного коронавирусом FIPV . Препарат Pfizer является аналогом GC373, в котором альдегидный ковалентный акцептор цистеина был заменен нитрилом .

PF-07321332 был разработан путем модификации более раннего клинического кандидата _en . PF-07304814 также является ковалентным ингибитором, но имеет в качестве активной группы гидроксиметилкетон и используется в виде пролекарства-фосфата. PF-07304814 необходимо вводить внутривенно , что ограничивает его применение условиями больничного учреждения. PF-07321332 — препарат, подходящий для перорального применения — получили путем поэтапной модификации _{en en} . Ключевые изменения включают уменьшение числа доноров водородных связей и числа вращающихся связей за счет введения жесткой бициклической неканонической аминокислоты, которая имитирует остаток лейцина , обнаруженный в более ранних ингибиторах . Этот остаток ранее использовался в синтезе боцепревира .

Регистрация и доступность

В середине ноября 2021 года компания Pfizer подписала соглашение с Патентным фондом лекарственных средств, поддерживаемым ООН , разрешающее производство и продажу препарата Паксловид в 95 развивающихся странах, преимущественно азиатских и африканских. Согласно заявлению Pfizer, соглашение позволит местным фармацевтическим предприятиям производить препарат «с целью облегчения доступа к нему населения всего мира». Однако сделка не распространяется на несколько стран с крупными вспышками COVID-19, включая Бразилию, Китай, Россию, Аргентину и Таиланд .

16 ноября компания Pfizer подала заявку в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США на экстренное разрешение использования Паксловида (EUA) . 16 ноября 2021 года газета Washington Post сообщила, что правительство США подпишет контракт на закупку 10 миллионов доз паксловида .

Разрешен к использованию в США 22 декабря 2021 года .

В России нирматрелвир производит под товарной маркой миробивир компания Фармасинтез , получившая в феврале 2022 года разрешение на проведение клинического исследования, которое продлится до конца 2023 года , а также под товарной маркой скайвира компания Промомед .

Получение

Полная информация о синтезе PF-07321332 была впервые опубликована учеными из Pfizer .

На предпоследнем этапе синтетическую гомохиральную аминокислоту связывают с гомохиральным аминоамидом с использованием водорастворимого карбодиимида EDCI в качестве дегидратирующего агента. Полученный промежуточный продукт затем обрабатывают реактивом Берджесса , который дегидратирует амидную группу до нитрила продукта.

См. также

• Молнупиравир
• Сотровимаб
• Разработка препаратов против COVID-19

Примечания