Interested Article - Нирматрелвир

susan
  • 2020-12-31
  • 1

Трехмерная структура молекулы протеазы 3CLpro с ингибитором PF-07321332 (PDB от 7 ноября 2021 на Wayback Machine и от 7 ноября 2021 на Wayback Machine ). Белковый скелет протеазы с ингибитором показаны в виде стержней. Каталитические аминокислоты (Гистидин 41 и Цистеин 145) — в виде желтых стержней.

Нирматрелвир , также PF-07321332  — противовирусный препарат , разработанный компанией Pfizer , перорально активный ингибитор протеазы 3CL pro . Это ковалентный ингибитор фермента, связывающийся непосредственно с каталитически активным остатком цистеина (Cys145). Лекарство «Паксловид» ( Paxlovid , Bexovid ), состоящее из комбинации PF-07321332 с ритонавиром , проходит фазу II/III клинических испытаний в качестве средства от COVID-19 . В этой комбинации ритонавир служит для замедления метаболизма PF-07321332 цитохромами для поддержания более высоких концентраций основного препарата в кровотоке .

В ноябре 2021 года Pfizer объявила о положительных результатах исследования фазы II/III, в том числе о сокращении госпитализаций или смертельных исходов на 89 % при назначении «Паксловида» в течение трех дней после появления симптомов ковида и на 85 %, если лечение начинать в течение пяти дней .

Разработка

Протеазы коронавируса разрезают вирусный полипротеин по множеству сайтов, обычно после глутаминового остатка. Предыдущая работа на человеческих риновирусах со сходной особенностью показала, что глутамин с гибким боковым радикалом может быть заменён ригидным пирролидином . Данная линия препаратов получила дальнейшее развитие для применения при других заболеваниях, включая SARS .

Эффективность выбора en в качестве цели впервые была продемонстрирована в реальных условиях, когда en (пролекарство GC373) применили для лечения ранее 100 % летального заболевания — инфекционного перитонита кошек, вызванного коронавирусом FIPV . Препарат Pfizer является аналогом GC373, в котором альдегидный ковалентный акцептор цистеина был заменен нитрилом .

PF-07321332 был разработан путем модификации более раннего клинического кандидата en . PF-07304814 также является ковалентным ингибитором, но имеет в качестве активной группы гидроксиметилкетон и используется в виде пролекарства-фосфата. PF-07304814 необходимо вводить внутривенно , что ограничивает его применение условиями больничного учреждения. PF-07321332 — препарат, подходящий для перорального применения — получили путем поэтапной модификации en en . Ключевые изменения включают уменьшение числа доноров водородных связей и числа вращающихся связей за счет введения жесткой бициклической неканонической аминокислоты, которая имитирует остаток лейцина , обнаруженный в более ранних ингибиторах . Этот остаток ранее использовался в синтезе боцепревира .

Регистрация и доступность

В середине ноября 2021 года компания Pfizer подписала соглашение с Патентным фондом лекарственных средств, поддерживаемым ООН , разрешающее производство и продажу препарата Паксловид в 95 развивающихся странах, преимущественно азиатских и африканских. Согласно заявлению Pfizer, соглашение позволит местным фармацевтическим предприятиям производить препарат «с целью облегчения доступа к нему населения всего мира». Однако сделка не распространяется на несколько стран с крупными вспышками COVID-19, включая Бразилию, Китай, Россию, Аргентину и Таиланд .

16 ноября компания Pfizer подала заявку в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США на экстренное разрешение использования Паксловида (EUA) . 16 ноября 2021 года газета Washington Post сообщила, что правительство США подпишет контракт на закупку 10 миллионов доз паксловида .

Разрешен к использованию в США 22 декабря 2021 года .

В России нирматрелвир производит под товарной маркой миробивир компания Фармасинтез , получившая в феврале 2022 года разрешение на проведение клинического исследования, которое продлится до конца 2023 года , а также под товарной маркой скайвира компания Промомед .

Получение

Полная информация о синтезе PF-07321332 была впервые опубликована учеными из Pfizer .

На предпоследнем этапе синтетическую гомохиральную аминокислоту связывают с гомохиральным аминоамидом с использованием водорастворимого карбодиимида EDCI в качестве дегидратирующего агента. Полученный промежуточный продукт затем обрабатывают реактивом Берджесса , который дегидратирует амидную группу до нитрила продукта.

См. также

Примечания

  1. ↑ . Девятый канал (5 ноября 2021). Дата обращения: 5 ноября 2021. 5 ноября 2021 года.
  2. ↑ Alex Philippidis. (амер. англ.) . GEN - Genetic Engineering and Biotechnology News (18 мая 2020). Дата обращения: 5 ноября 2021. 5 ноября 2021 года.
  3. (англ.) . cnn . Дата обращения: 20 января 2022. 20 января 2022 года.
  4. Koen Vandyck, Jerome Deval. // Current Opinion in Virology. — 2021-8. — Т. 49 . — С. 36–40 . — ISSN . — doi : .
  5. Yavuz S, Komsuoğlu Çelikyurt FI. // Turkish Journal of Medical Sciences. — 2021.
  6. Bilal Ahmad, Maria Batool, Qurat ul Ain, Moon Suk Kim, Sangdun Choi. // International Journal of Molecular Sciences. — 2021-08-24. — Т. 22 , вып. 17 . — С. 9124 . — ISSN . — doi : . 6 октября 2021 года.
  7. (брит. англ.) . www.clinicaltrialsarena.com . Дата обращения: 5 ноября 2021. 5 ноября 2021 года.
  8. archive.ph (27 апреля 2021). Дата обращения: 5 ноября 2021. Архивировано 7 ноября 2021 года.
  9. Дата обращения: 5 ноября 2021. 5 ноября 2021 года.
  10. . Российская газета . Дата обращения: 5 ноября 2021. 5 ноября 2021 года.
  11. Роман Дмитриев. . Пероральный препарат Pfizer на 89% снизил риск госпитализации или смерти от ковида. Mosmedpreparaty.ru . «Мосмедпрепараты» (5 ноября 2021). Дата обращения: 5 ноября 2021. 5 ноября 2021 года.
  12. . newizv.ru . Дата обращения: 5 ноября 2021. 5 ноября 2021 года.
  13. Peter S. Dragovich, Thomas J. Prins, Ru Zhou, Stephen E. Webber, Joseph T. Marakovits. // Journal of Medicinal Chemistry. — 1999-04-01. — Т. 42 , вып. 7 . — С. 1213–1224 . — ISSN . — doi : .
  14. Thanigaimalai Pillaiyar, Manoj Manickam, Vigneshwaran Namasivayam, Yoshio Hayashi, Sang-Hun Jung. // Journal of Medicinal Chemistry. — 2016-07-28. — Т. 59 , вып. 14 . — С. 6595–6628 . — ISSN . — doi : .
  15. Niels C Pedersen, Yunjeong Kim, Hongwei Liu, Anushka C Galasiti Kankanamalage, Chrissy Eckstrand. (англ.) // Journal of Feline Medicine and Surgery. — 2018-04-01. — Vol. 20 , iss. 4 . — P. 378–392 . — ISSN . — doi : .
  16. . Дата обращения: 6 ноября 2021. 5 ноября 2021 года.
  17. Pfizer. . — clinicaltrials.gov, 2021-06-23. — № NCT04535167 . 5 ноября 2021 года.
  18. Britton Boras, Rhys M. Jones, Brandon J. Anson, Dan Arenson, Lisa Aschenbrenner. (англ.) . — 2021-02-12. — P. 2020.09.12.293498 . — doi : . 5 ноября 2021 года.
  19. ↑ Dafydd R. Owen, Charlotte M. N. Allerton, Annaliesa S. Anderson, Lisa Aschenbrenner, Melissa Avery. // Science. — Т. 0 , вып. 0 . — С. eabl4784 . — doi : . 5 ноября 2021 года.
  20. Tao Li, Jack Liang, Alexandre Ambrogelly, Tim Brennan, Guy Gloor. Proline Intermediate Based on Amine Oxidase-Catalyzed Desymmetrization] // Journal of the American Chemical Society. — 2012-04-11. — Т. 134 , вып. 14 . — С. 6467–6472 . — ISSN . — doi : .
  21. . BBC News . 2021-11-16. из оригинала 16 ноября 2021 . Дата обращения: 17 ноября 2021 .
  22. Spencer Kimball. (англ.) . CNBC (16 ноября 2021). Дата обращения: 17 ноября 2021. 16 ноября 2021 года.
  23. . Washington Post . из оригинала 17 ноября 2021 . Дата обращения: 17 ноября 2021 .
  24. . Новая газета (1640206740000). Дата обращения: 25 декабря 2021. 25 декабря 2021 года.
  25. GxP News. (рус.) . GxP News (22 февраля 2022). Дата обращения: 22 февраля 2022. 22 февраля 2022 года.
  26. . grls.rosminzdrav.ru . Дата обращения: 22 февраля 2022. 22 февраля 2022 года.
  27. Вероника Догузова. . Фармацевтический вестник . Дата обращения: 22 февраля 2022. 14 мая 2022 года.
Источник —

susan
  • 2020-12-31
  • 1
  • Tags:

Same as Нирматрелвир

The title for the last searches