Interested Article - Нирматрелвир
![](/images/006/841/6841302/1.jpg?rand=183040)
![](https://cdn.wafarin.com/avatars/ac575e3eecf0fa410518c2d3a2e7209f.png)
- 2020-12-31
- 1
![](/images/006/841/6841302/3.jpg?rand=404672)
Нирматрелвир , также PF-07321332 — противовирусный препарат , разработанный компанией Pfizer , перорально активный ингибитор протеазы 3CL pro . Это ковалентный ингибитор фермента, связывающийся непосредственно с каталитически активным остатком цистеина (Cys145). Лекарство «Паксловид» ( Paxlovid , Bexovid ), состоящее из комбинации PF-07321332 с ритонавиром , проходит фазу II/III клинических испытаний в качестве средства от COVID-19 . В этой комбинации ритонавир служит для замедления метаболизма PF-07321332 цитохромами для поддержания более высоких концентраций основного препарата в кровотоке .
В ноябре 2021 года Pfizer объявила о положительных результатах исследования фазы II/III, в том числе о сокращении госпитализаций или смертельных исходов на 89 % при назначении «Паксловида» в течение трех дней после появления симптомов ковида и на 85 %, если лечение начинать в течение пяти дней .
Разработка
Протеазы коронавируса разрезают вирусный полипротеин по множеству сайтов, обычно после глутаминового остатка. Предыдущая работа на человеческих риновирусах со сходной особенностью показала, что глутамин с гибким боковым радикалом может быть заменён ригидным пирролидином . Данная линия препаратов получила дальнейшее развитие для применения при других заболеваниях, включая SARS .
Эффективность выбора альдегидный ковалентный акцептор цистеина был заменен нитрилом .
в качестве цели впервые была продемонстрирована в реальных условиях, когда (пролекарство GC373) применили для лечения ранее 100 % летального заболевания — инфекционного перитонита кошек, вызванного коронавирусом FIPV . Препарат Pfizer является аналогом GC373, в которомPF-07321332 был разработан путем модификации более раннего клинического кандидата внутривенно , что ограничивает его применение условиями больничного учреждения. PF-07321332 — препарат, подходящий для перорального применения — получили путем поэтапной модификации . Ключевые изменения включают уменьшение числа доноров водородных связей и числа вращающихся связей за счет введения жесткой бициклической неканонической аминокислоты, которая имитирует остаток лейцина , обнаруженный в более ранних ингибиторах . Этот остаток ранее использовался в синтезе боцепревира .
. PF-07304814 также является ковалентным ингибитором, но имеет в качестве активной группы гидроксиметилкетон и используется в виде пролекарства-фосфата. PF-07304814 необходимо вводитьРегистрация и доступность
В середине ноября 2021 года компания Pfizer подписала соглашение с Патентным фондом лекарственных средств, поддерживаемым ООН , разрешающее производство и продажу препарата Паксловид в 95 развивающихся странах, преимущественно азиатских и африканских. Согласно заявлению Pfizer, соглашение позволит местным фармацевтическим предприятиям производить препарат «с целью облегчения доступа к нему населения всего мира». Однако сделка не распространяется на несколько стран с крупными вспышками COVID-19, включая Бразилию, Китай, Россию, Аргентину и Таиланд .
16 ноября компания Pfizer подала заявку в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США на экстренное разрешение использования Паксловида (EUA) . 16 ноября 2021 года газета Washington Post сообщила, что правительство США подпишет контракт на закупку 10 миллионов доз паксловида .
Разрешен к использованию в США 22 декабря 2021 года .
В России нирматрелвир производит под товарной маркой миробивир компания Фармасинтез , получившая в феврале 2022 года разрешение на проведение клинического исследования, которое продлится до конца 2023 года , а также под товарной маркой скайвира компания Промомед .
Получение
![](/images/006/841/6841302/4.jpg?rand=606916)
Полная информация о синтезе PF-07321332 была впервые опубликована учеными из Pfizer .
На предпоследнем этапе синтетическую гомохиральную аминокислоту связывают с гомохиральным аминоамидом с использованием водорастворимого карбодиимида EDCI в качестве дегидратирующего агента. Полученный промежуточный продукт затем обрабатывают реактивом Берджесса , который дегидратирует амидную группу до нитрила продукта.
См. также
Примечания
- ↑ . Девятый канал (5 ноября 2021). Дата обращения: 5 ноября 2021. 5 ноября 2021 года.
- ↑ Alex Philippidis. (амер. англ.) . GEN - Genetic Engineering and Biotechnology News (18 мая 2020). Дата обращения: 5 ноября 2021. 5 ноября 2021 года.
- (англ.) . cnn . Дата обращения: 20 января 2022. 20 января 2022 года.
- Koen Vandyck, Jerome Deval. // Current Opinion in Virology. — 2021-8. — Т. 49 . — С. 36–40 . — ISSN . — doi : .
- Yavuz S, Komsuoğlu Çelikyurt FI. // Turkish Journal of Medical Sciences. — 2021.
- Bilal Ahmad, Maria Batool, Qurat ul Ain, Moon Suk Kim, Sangdun Choi. // International Journal of Molecular Sciences. — 2021-08-24. — Т. 22 , вып. 17 . — С. 9124 . — ISSN . — doi : . 6 октября 2021 года.
- (брит. англ.) . www.clinicaltrialsarena.com . Дата обращения: 5 ноября 2021. 5 ноября 2021 года.
- archive.ph (27 апреля 2021). Дата обращения: 5 ноября 2021. Архивировано 7 ноября 2021 года.
- Дата обращения: 5 ноября 2021. 5 ноября 2021 года.
- . Российская газета . Дата обращения: 5 ноября 2021. 5 ноября 2021 года.
- Роман Дмитриев. . Пероральный препарат Pfizer на 89% снизил риск госпитализации или смерти от ковида. Mosmedpreparaty.ru . «Мосмедпрепараты» (5 ноября 2021). Дата обращения: 5 ноября 2021. 5 ноября 2021 года.
- . newizv.ru . Дата обращения: 5 ноября 2021. 5 ноября 2021 года.
- Peter S. Dragovich, Thomas J. Prins, Ru Zhou, Stephen E. Webber, Joseph T. Marakovits. // Journal of Medicinal Chemistry. — 1999-04-01. — Т. 42 , вып. 7 . — С. 1213–1224 . — ISSN . — doi : .
- Thanigaimalai Pillaiyar, Manoj Manickam, Vigneshwaran Namasivayam, Yoshio Hayashi, Sang-Hun Jung. // Journal of Medicinal Chemistry. — 2016-07-28. — Т. 59 , вып. 14 . — С. 6595–6628 . — ISSN . — doi : .
- Niels C Pedersen, Yunjeong Kim, Hongwei Liu, Anushka C Galasiti Kankanamalage, Chrissy Eckstrand. (англ.) // Journal of Feline Medicine and Surgery. — 2018-04-01. — Vol. 20 , iss. 4 . — P. 378–392 . — ISSN . — doi : .
- . Дата обращения: 6 ноября 2021. 5 ноября 2021 года.
- Pfizer. . — clinicaltrials.gov, 2021-06-23. — № NCT04535167 . 5 ноября 2021 года.
- Britton Boras, Rhys M. Jones, Brandon J. Anson, Dan Arenson, Lisa Aschenbrenner. (англ.) . — 2021-02-12. — P. 2020.09.12.293498 . — doi : . 5 ноября 2021 года.
- ↑ Dafydd R. Owen, Charlotte M. N. Allerton, Annaliesa S. Anderson, Lisa Aschenbrenner, Melissa Avery. // Science. — Т. 0 , вып. 0 . — С. eabl4784 . — doi : . 5 ноября 2021 года.
- Tao Li, Jack Liang, Alexandre Ambrogelly, Tim Brennan, Guy Gloor. Proline Intermediate Based on Amine Oxidase-Catalyzed Desymmetrization] // Journal of the American Chemical Society. — 2012-04-11. — Т. 134 , вып. 14 . — С. 6467–6472 . — ISSN . — doi : .
- . BBC News . 2021-11-16. из оригинала 16 ноября 2021 . Дата обращения: 17 ноября 2021 .
- Spencer Kimball. (англ.) . CNBC (16 ноября 2021). Дата обращения: 17 ноября 2021. 16 ноября 2021 года.
- . Washington Post . из оригинала 17 ноября 2021 . Дата обращения: 17 ноября 2021 .
- . Новая газета (1640206740000). Дата обращения: 25 декабря 2021. 25 декабря 2021 года.
- GxP News. (рус.) . GxP News (22 февраля 2022). Дата обращения: 22 февраля 2022. 22 февраля 2022 года.
- . grls.rosminzdrav.ru . Дата обращения: 22 февраля 2022. 22 февраля 2022 года.
- Вероника Догузова. . Фармацевтический вестник . Дата обращения: 22 февраля 2022. 14 мая 2022 года.
![](https://cdn.wafarin.com/avatars/ac575e3eecf0fa410518c2d3a2e7209f.png)
- 2020-12-31
- 1