Interested Article - Цикл Рапопорта — Люберинг

ashanti
  • 2021-02-19
  • 1

Структурная формула 2,3-бисфосфоглицерата, промежуточного продукта цикла Рапопорта — Люберинг

В биохимии цикл Рапопорта — Люберинг , также известный как шунт Рапопорта — Люберинг, челнок Рапопорта — Люберинг , фосфоглицератный цикл или цикл 2,3-БФГ , представляет собой метаболический путь , который происходит в основном в красных кровяных тельцах (эритроцитах) млекопитающих . Это побочный путь гликолиза , состоящий из трех частичных реакций, который имеет центральное значение для производства энергии и углеводного обмена почти у всех живых существ. Таким образом, цикл Рапопорта — Люберинг является одним из биохимических процессов расщепления глюкозы в организме животных .

Его основной реакцией является образование промежуточного продукта 2,3-бисфосфоглицерата (2,3-БФГ) из 1,3-бисфосфоглицерата , образующегося при гликолизе, контролируемом ферментом бисфосфоглицератмутазой . 2,3-БФГ, образующийся в цикле Рапопорта — Люберинг, действует как важный биохимический эффектор в регуляции способности (сродства) гемоглобина, красителя крови, связываться с дыхательным газом кислородом, особенно для их долгосрочной адаптации к кислородному голоданию, что делает его важным для высвобождения кислорода из эритроцитов в ткани. Он также участвует в ферментативном контроле гликолиза и действует как запас энергии и фосфатов в эритроцитах.

Открытие цикла Рапопорта — Люберинг и важности 2,3-БФГ в энергетическом балансе эритроцитов в 1940-х годах биохимиком Сэмюэлем Митьей Рапопортом и его помощницей Джанет Люберинг имело большое медицинское значение из-за понимания этих процессов. срок годности консервированной крови может быть значительно увеличен.

Биохимические аспекты

Процесс

Схематическое изображение цикла Рапопорта — Люберинг

Цикл Рапопорта — Люберинг является побочным продуктом гликолиза в эритроцитах млекопитающих , включая человека . Начиная с 1,3-бисфосфоглицерата (1,3-БФГ) из гликолиза, он приводит к образованию 2,3-бисфосфоглицерата (2,3-БФГ). Отсюда образуются соединения фосфоглицериновой кислоты 3-фосфоглицерат (3-ФГ) и, путем его изомеризации , 2-фосфоглицерат (2-ФГ), которые являются частью реакции гликолиза .

Присутствие фермента бисфосфоглицератмутазы (БФГМ), ответственного за эти реакции, по существу ограничивается эритроцитами и эритропоэтической тканью и, будучи трехфункциональным ферментом, обладает тремя различными видами активности . В зависимости от значения pH он действует либо как синтазы (синтаза 2,3-БФГ, синоним бисфосфоглицератмутазы; номер ЕС 5.4.2.4) для превращения 1,3-БФГ в 2,3-БФГ, либо как фосфатаза . (2-я, 3-бисфосфоглицератфосфатаза; номер ЕС 3.1.3.13) для превращения 2,3-БФГ в 3-ФГ. Кроме того, в качестве (монофосфоглицератмутаза; номер ЕС 5.4.2.1) он катализирует равновесную реакцию между 3-ФГ и 2-ФГ .

Основной активностью БФГМ является синтазная реакция из 1,3-БФГ в 2,3-БФГ, которая является необратимой . Последняя стадия цикла Рапопорта — Люберинг, превращение 3-ФГ в 2-ФГ, является частичной реакцией гликолиза, которая также происходит в других клетках с помощью фермента фосфоглицератмутазы . Кроме того, низкая активность в качестве 2,3-БФГ-синтазы и фосфатазы была обнаружена для фосфоглицератмутазы, которая похожа на БФГМ с точки зрения её молекулярной массы , структуры её субъединиц и аминокислотной последовательности . Вероятно, он функционирует как трифункциональный фермент, аналогичный БФГМ, но с другим соотношением активности трех ферментов друг к другу. В дополнение к экспрессии БФГМ в некоторых неэритропоэтических тканях, таких как плацента и печень , это возможное объяснение возникновения низких уровней 2,3-БФГ в неэритроидных клетках . Обратные реакции от 2-ФГ через 3-ФГ к 1,3-БФГ и, таким образом, подпроцессы гликолиза, протекающие параллельно циклу Рапопорта — Люберинг, происходят в рамках глюконеогенеза .

Баланс

Первый этап цикла Рапопорта — Люберинг, перестройка 1,3-БФГ в 2,3-БФГ, представляет собой изомеризацию с нейтральным материальным балансом. Однако бисфосфоглицератмутаза как фермент этой реакции требует присутствия ионов магния . Гидролитическое расщепление 2,3-БФГ до 3-ФГ на второй стадии протекает с расходом молекулы воды и выделением неорганического фосфата . В отличие от превращения 1,3-БФГ в 3-ФГ фосфоглицераткиназой при гликолизе, в цикле Рапопорта — Люберинг не образуется аденозинтрифосфат (АТФ). Таким образом, выход энергии при вторичном пути через 2,3-БФГ ниже, чем при прямом пути в гликолизе.

Регуляция

Соединения 2,3-БФГ и 3-ФГ, которые образуются в цикле Рапопорта — Люберинг, ингибируют этот вторичный путь, который, следовательно, является ауторегуляторным . 2,3-БФГ также ингибирует некоторые ферменты выше цикла Рапопорта — Люберинг в последовательности реакций гликолиза, такие как гексокиназа и фосфофруктокиназа . Кроме того, он действует как кофактор фосфоглицератмутазы в гликолизе . Увеличение количества 1,3-БФГ стимулирует выработку 2,3-БФГ. Все процессы гликолиза, приводящие к увеличению концентрации 1,3-БФГ за счет активации или ингибирования ферментов, тем самым ускоряют образование 2,3-БФГ .

Увеличение значения рН также дает больше 2,3-БФГ, так как оптимальное значение рН для синтазной активности БФГМ составляет около 7,2, в то время как фосфатазная активность имеет свой оптимум в кислой области, а затем противоположное 2,3 образование БФГ преобладает. Гормоны тироксин , соматотропин , тестостерон и эритропоэтин также стимулируют образование 2,3-БФГ . Напротив, хлорид , фосфат и, прежде всего, физиологический активатор фосфатазы 2-фосфогликолят приводят к повышенному расщеплению 2,3-БФГ до 3-ФГ под действием фосфатазной функции БФГМ .

Значение

Физиологическая функция

Кристаллическая структура гемоглобина, сродство которого к кислороду регулируется 2,3-БФГ, образующимся в цикле Рапопорта — Люберинг.

Поскольку эритроциты млекопитающих, в отличие от большинства других клеток организма, не имеют клеточного ядра или митохондрий , они имеют специализированный углеводный и энергетический обмен без цикла лимонной кислоты и дыхательной цепи . В дополнение к пентозофосфатному пути гликолиз является единственным способом получения энергии в эритроцитах . Около 20 % 1,3-БФГ, образующегося в эритроцитах в процессе гликолиза, превращается по циклу Рапопорта — Люберинг, на долю образующегося 2,3-БФГ приходится около 50 % всех интермедиатов гликолиза в эритроцитах и около двух третей общего количества фосфатов эритроцитов . В физиологических условиях 2,3-БФГ присутствует в эритроцитах примерно в той же молярной концентрации , что и пигмент гемоглобина крови, и примерно в четыре раза превышает концентрацию АТФ . Количество 2,3-БФГ определяется соотношением синтазной и фосфатазной активностей БФГМ.

Влияние рН, концентрации 2,3-БФГ и температуры на кривую связывания кислорода гемоглобином
зелёный: сдвиг влево
красный: сдвиг вправо

2,3-БФГ, образующийся в цикле Рапопорта — Люберинг, действует главным образом как аллостерический ингибитор гемоглобина, стабилизируя его неоксигенированную дезоксиформу , и таким образом регулирует его связывающую способность (сродство) гемоглобина к кислороду . 2,3-БФГ связывается между двумя бета-субъединицами гемоглобина в кармане, который образуется в незагруженном состоянии, также известном как Т-форма . Биофизической основой связывания являются взаимодействия между отрицательно заряженными группами 2,3-БФГ и положительно заряженными аминокислотными остатками в кармане связывания. Увеличение концентрации 2,3-БФГ сдвигает кривую связывания кислорода гемоглобином вправо, что облегчает высвобождение связанного кислорода. И наоборот, снижение концентрации 2,3-БФГ приводит к сдвигу кривой связывания кислорода влево и, таким образом, к более сильному связыванию кислорода с гемоглобином.

Другими факторами, которые приводят к увеличению сродства гемоглобина к кислороду и отчасти также влияют на уровень 2,3-БФГ, являются снижение температуры , повышение рН и снижение концентрации углекислого газа . Совместное влияние значения рН и парциального давления углекислого газа на способность гемоглобина связывать кислород называется также эффектом Бора и является физико-химической основой регуляции газообмена в легких и снабжения метаболически активной ткани с кислородом. Угарный газ , с другой стороны, снижает способность гемоглобина связывать кислород, потому что он конкурирует с кислородом за то же место связывания в молекуле гемоглобина. Увеличение количества 2,3-БФГ улучшает доставку кислорода на периферию организма и тем самым снабжение тканей кислородом, особенно в неблагоприятных условиях, таких как состояния, связанные с кислородным голоданием. Например, пребывание на больших высотах приводит к увеличению концентрации 2,3-БФГ, которая возвращается к нормальным значениям примерно через два дня после возвращения к исходному уровню . Кратковременные или длительные физические нагрузки и тренировки на выносливость также по-разному влияют на концентрацию 2,3-БФГ .

Помимо этой функции компенсационного механизма, цикл Рапопорта — Люберинг, вероятно, также играет роль в регуляции массового и энергетического баланса гликолиза . Таким образом, он обеспечивает повышенное образование кофермента никотинамидадениндинуклеотида (НАДН) в гликолизе без последующего увеличения концентрации АТФ и позволяет гликолизу происходить даже при низкой потребности в АТФ. Кроме того, 2,3-БФГ представляет собой запас энергии и фосфатов в эритроцитах.

Медицинская значимость

Концентрат эритроцитов в растворе ЦФД/ФАГМ (CPD / SAGM) ( ц итрат, ф осфат, д екстроза / ф изиологический раствор, а денин, г люкоза, м аннитол)

Дефекты ферментов в тех гликолитических реакциях, которые происходят после образования 2,3-БФГ, вызывают повышение его концентрации, снижение сродства гемоглобина к кислороду и, таким образом, повышенное выделение кислорода в ткани . Наоборот, дефекты гликолитических реакций до цикла Рапопорта — Люберинг приводят к снижению концентрации 2,3-БФГ и, таким образом, к уменьшению доставки кислорода в ткани.

Направленная регуляция бисфосфоглицератмутазы для влияния на концентрацию 2,3-БФГ в эритроцитах может представлять терапевтический интерес, например, для лечения ишемии и серповидноклеточной анемии . Снижение активности БФГМ за счет гликирования было описано у пациентов с диабетом . Врожденный дефицит БФГМ был задокументирован лишь в нескольких случаях . Помимо вторичного эритроцитоза (повышенное образование эритроцитов), больные в основном не имели симптомов. Лабораторное определение 2,3-БФГ в эритроцитах и в сыворотке возможно, но не распространено из-за низкой диагностической ценности и представляет интерес только для специальных вопросов.

2,3-БФГ в эритроцитах, как и АТФ, влияет на срок хранения депонированной . Из-за увеличения концентрации лактата по мере увеличения срока хранения значение рН взятой крови смещается в кислую область, а это означает, что 2,3-БФГ больше расщепляется, а его новообразование тормозится. Добавление добавок, таких как декстроза и аденин , таких как те, которые содержатся в используемых в настоящее время пакетах для крови CPDA или CPD/SAGM, может задержать снижение содержания 2,3-БФГ и, таким образом, повысить долговечность и функцию хранимой крови .

Ветеринарно-физиологические аспекты

Концентрация 2,3-БФГ в эритроцитах и степень его влияния на гемоглобин различаются у разных млекопитающих . Соответственно сильно реагируют гемоглобины людей , лошадей , собак , свиней , кроликов , морских свинок , мышей и крыс , эритроциты которых имеют высокую концентрацию 2,3-БФГ. Напротив, влияние 2,3-БФГ на гемоглобин, а также содержание 2,3-БФГ в эритроцитах овец , коз и крупного рогатого скота , оленей , антилоп и жирафов , а также гиен и кошек ниже.

У птиц 2,3-БФГ действует как регулятор сродства гемоглобина к кислороду только во время эмбрионального развития . Через несколько дней после вылупления из яйца оно полностью разрушается, и позже в жизни функцию 2,3-БФГ берут на себя инозитолфосфаты , такие как инозитолгексафосфат (IHP) . У рыб 2,3-БФГ обнаружен только у нескольких видов, доминирующими органофосфатами в эритроцитах рыб являются АТФ и гуанозинтрифосфат (ГТФ) . В эритроцитах рептилий в основном обнаруживаются органофосфаты: АТФ, IHP и мио-инозитол-5-фосфат (IP5).

Причиной различий между млекопитающими и другими позвоночными является особый энергетический обмен эритроцитов у млекопитающих. В ядерных эритроцитах других позвоночных дыхательная цепь является основным путем получения энергии, а не гликолиз, как в эритроцитах млекопитающих .

История открытия

Статья Рапопорта и Люберинг, опубликованная в Журнале биологической химии в 1950 году, об образовании 2,3-БФГ

2,3-БФГ, продукт реакции цикла Рапопорта — Люберинг, был впервые описан и выделен в 1925 г. исходное вещество 1,3- БФГ Эрвином Негелейном в 1939 г. Биохимик австрийского происхождения Самуэль Митя Рапопорт и его помощница затем открыли реакции, необходимые для образования 2,3-БФГ, в США в 1940-х годах и описали их в нескольких совместных публикациях в начале 1950-х годов . Исследования этого метаболического пути привели к разработке среды ACD, содержащей цитрат и декстрозу , с помощью которой можно было увеличить срок хранения запасов крови с одной до примерно трех недель. Из-за важности этого открытия для военной медицины во время Второй мировой войны Сэмюэл Митя Рапопорт был удостоен «Президентской грамоты» президента США Гарри С. Трумэна .

Из-за своих политических убеждений Самуэль Митья Рапопорт, получивший годичную стипендию в детской больнице Университета Цинциннати в 1937 году и не вернувшийся в Европу после аннексии Австрии Германией из -за своего еврейского происхождения, отправился в Демократическую партию Германии . Республика (ГДР) в 1952 году. Здесь он стал одним из ведущих биохимиков страны и продолжил свои исследования метаболизма эритроцитов. Вместе с женой Ингеборгой Рапопорт , работающей педиатром, и сыном , переехавшим в Гарвардский университет в 1995 году, он опубликовал в 1970-х годах статьи о зависимости образования 2,3-БФГ от рН и о регуляции гликолиза. в эритроцитах.

Свойства бисфосфоглицератмутазы как центрального фермента цикла Рапопорта — Люберинг и её трифункциональная активность были более подробно охарактеризованы в 1960-х и 1970-х годах . В 1967 г. было выяснено влияние 2,3-БФГ на гемоглобин , в 1978 г. описано врожденное возникновение полного дефицита БФГМ у больного . Десять лет спустя был выделен и охарактеризован ген фермента на хромосоме 7 человека . Молекулярная основа функции БФГМ была изучена более подробно в 1990-х годах , 2004 г. была выяснена кристаллическая структура молекулы фермента . Четыре года спустя было описано, что фермент множественная инозитолполифосфатфосфатаза (МИПП), встречающийся в различных тканях, также обладает активностью 2,3-БФГ-фосфатазы . Это открытие важно для регуляции высвобождения кислорода из гемоглобина и, таким образом, для физиологической роли цикла Рапопорта — Люберинг.

Примечания

  1. ↑ R. van Wijk, W.W. van Solinge: The energy-less red blood cell is lost: erythrocyte enzyme abnormalities of glycolysis. In: . 106(13)/2005. American Society of Hematology, S. 4034-4042.
  2. ↑ T. Fujita et al.: Human Erythrocyte Bisphosphoglycerate Mutase: Inactivation by Glycation In Vivo and In Vitro. In: . 124(6)/1998. Japanese Biochemical Society, S. 1237—1244.
  3. ↑ Y. Wang et al.: Crystal Structure of Human Bisphosphoglycerate Mutase. In: Journal of Biological Chemistry . 279/2004. The American Society for Biochemistry and Molecular Biology, S. 39132-39138.
  4. ↑ R. Sasaki, K. Ikura, E. Sugimoto, H. Chiba: Purification of bisphosphoglycerate mutase, bisphosphoglycerate phosphatase and phosphoglycerate mutase from human erythrocytes: three enzyme activities in one protein. In: . 50(3)/1975. Federation of European Biochemical Societies, S. 581—593.
  5. ↑ V. Joulin et al.: Isolation and characterization of the human 2,3-bisphosphoglycerate mutase gene. In: Journal of Biological Chemistry . 263/1988. The American Society for Biochemistry and Molecular Biology, S. 15785-15790.
  6. : : Biochemie-Atlas. Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg 1999, ISBN 3-86025-239-9 , S. 27/28.
  7. ↑ Georg Löffler, Petro E. Petrides: Biochemie und Pathobiochemie. 7. Auflage. Springer-Verlag, Berlin und Heidelberg 1998, ISBN 3-540-42295-1 , S. 986 und 994/995.
  8. H. Chiba, R. Sasaki: Functions of 2,3-bisphosphoglycerate and its metabolism. In: Current Topics in Cellular Regulation. 14/1978. Academic Press, S. 75-116.
  9. ↑ Larry Rex Engelking: Review of Veterinary Physiology. Teton NewMedia, Jackson WY 2002, ISBN 1-893441-69-5 , S. 130.
  10. , , : Anatomie, Physiologie und Pathophysiologie des Menschen. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 1999, ISBN 3-8047-1616-4 , S. 117.
  11. John P. Greer, Maxwell Myer Wintrobe: Wintrobe’s Clinical Hematology. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2009, ISBN 0-7817-6507-2 , S. 143.
  12. Albert L. Lehninger, David L. Nelson, Michael M. Cox: Prinzipien der Biochemie. Zweite Auflage. Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg 1994, ISBN 3-86025-106-6 , S. 267/268.
  13. ↑ Nemi C. Jain: Essentials of Veterinary Hematology. Lea & Febiger, Philadelphia 1993, ISBN 0-8121-1437-X , S. 145.
  14. ↑ P. Ravel, C.T. Craescu, N. Arous, J. Rosa, M.C. Gare: Critical Role of Human Bisphosphoglycerate Mutase Cys 22 in the Phosphatase Activator-binding Site. In: Journal of Biological Chemistry . 272/1997. The American Society for Biochemistry and Molecular Biology, S. 14045-14050.
  15. OMIM , OMIM-Eintrag zur BPGM-Defizienz (englisch).
  16. J.R. Hess, T.G. Greenwalt: Storage of Red Blood Cells: New Approaches. In: . 16(49)/2002. Elsevier, S. 283—295.
  17. Diphosphoglycerate Pathway. In: Jiro J. Kaneko, John W. Harvey, Michael Bruss: Clinical Biochemistry of domestic Animals. Fünfte Auflage. Academic Press, San Diego 1997, ISBN 0-12-396305-2 , S. 178—180.
  18. R.E. Isaacks, L.L. Lai, P.H. Goldman, C.Y. Kim: Studies on avian erythrocyte metabolism. XVI. Accumulation of 2,3-bisphosphoglycerate with shifts in oxygen affinity of chicken erythrocytes. In: . 257(1)/1987. Academic Press, S. 177—185.
  19. ↑ Organic Phosphate Effects on Oxygen Affinity. In: Stephen C. Wood, Claude Lenfant: Evolution of Respiratory Processes. A Comparative Approach. Informa Health Care, 1979, ISBN 0-8247-6793-4 , S. 212—214.
  20. R. Juel: 2,3-Diphosphoglycerate: its role in health and disease. In: CRC Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences. 10(2)/1979. CRC Press, S. 113—146.
  21. Erwin Negelein, Heinz Brömel: R-Diphosphoglycerinsäure, ihre Isolierung und Eigenschaften. In: . 303/1939. Springer, S. 132—144.
  22. S. Rapoport, J. Luebering: The formation of 2,3-diphosphoglycerate in rabbit erythrocytes: The existence of a diphosphoglycerate mutase. In: Journal of Biological Chemistry . 183/1950. S. 507—516.
  23. S. Rapoport, J. Luebering: Glycerate-2,3-diphosphatase. In: Journal of Biological Chemistry . 189/1951. S. 683—694.
  24. A. Tuffs: Samuel Mitja Rapoport. Nachruf in: British Medical Journal . 329/2004. BMJ Group, S. 353.
  25. Z.B. Rose: The Purification and Properties of Diphosphoglycerate Mutase from Human Erythrocytes. In: Journal of Biological Chemistry . 243(18)/1968. The American Society for Biochemistry and Molecular Biology, S. 4810-4820.
  26. Reinhold Benesch, Ruth Benesch: The effect of organic phosphates from the human erythrocyte on the allosteric properties of hemoglobin. In: . 26(2)/1967. Academic Press, S. 162—167.
  27. R. Rosa, M.-O. Prthu, Y. Beuzard, J. Rosa: The first case of a complete deficiency of diphosphoglycerate mutase in human erythrocytes. In: . 62/1978. American Society for Clinical Investigation, S. 907—915.
  28. M.C. Garel, V. Lemarchandel, M.C. Calvin, N. Arous, C.T. Craescu, M.O. Prehu, J. Rosa, R. Rosa: Amino acid residues involved in the catalytic site of human erythrocyte bisphosphoglycerate mutase. Functional consequences of substitutions of His10, His187 and Arg89. In: . 213(1)/1993. Federation of European Biochemical Societies, S. 493—500.
  29. J. Cho, J.S. King, X. Qian, A.J. Harwood, S.B. Shears: Dephosphorylation of 2,3-bisphosphoglycerate by MIPP expands the regulatory capacity of the Rapoport-Luebering glycolytic shunt. In: Proceedings of the National Academy of Sciences . 105(16)/2008. United States National Academy of Sciences, S. 5998-6003.

Веб ссылки

Источник —

ashanti
  • 2021-02-19
  • 1
  • Tags:

Same as Цикл Рапопорта — Люберинг

The title for the last searches