Interested Article - Производные бис-?-хлорэтиламина

Производные бис-β-хлорэтиламина , или, иначе, азотистые аналоги иприта , азотистые иприты , азотистые аналоги горчичного газа , хлорэтиламины , нитроген мустарды исторически первые цитостатические противоопухолевые химиотерапевтические лекарственные препараты . По механизму действия они являются алкилирующими препаратами, то есть алкилируют ДНК злокачественных клеток в области 7-го атома азота у гуаниновых нуклеотидных оснований. Это, в свою очередь, приводит к образованию ДНК-аддуктов и «сшивок» (межцепочечных и внутрицепочечных гуанин-гуаниновых кросс-линков) в двухцепочечной молекуле ДНК и к невозможности «расплетания» спирали ДНК, невозможности разделения двухнитевой ДНК на нити и, как следствие, к ингибированию биосинтеза новой ДНК, угнетению размножения клеток, то есть процессов деления , митоза . В свою очередь, клетка, не способная ни поделиться, ни отреставрировать повреждённую ДНК, запускает механизм апоптоза (программируемой клеточной смерти). На макроуровне это приводит к некрозу злокачественной опухоли и ремиссии онкологического заболевания .

Предыстория

Изначально азотистые иприты , или азотистые аналоги иприта , азотистые аналоги горчичного газа были известны как группа органических веществ общей формулы R-N-(СН 2 -СН 2 -Сl) 2 , где R = либо СН 3 -, либо С 2 Н 5 -, либо Cl-СН 2 -СН 2 -. Интерес к этим веществам изначально был обусловлен возможностью их военного применения в качестве потенциального химического оружия. По общеядовитому и сильному кожно-нарывному действию эти соединения аналогичны иприту (сульфур мустарду). Однако впоследствии некоторые из азотистых аналогов иприта (нитроген мустардов) нашли совершенно иное применение — в качестве противоопухолевых цитостатических препаратов.

Бис-(2-хлорэтил)этиламин , известный также как « Нитроген мустард HN1 », « газ HN1 » или просто « HN1 »
Метил-бис-(2-хлорэтил)амина гидрохлорид, известный также как « Нитроген мустард HN2 », « газ HN2 » или просто « HN2 », хлорметин , мехлоретамин , мустин , мустарген , эмбихин
« Трис-(2-хлорэтил)амина гидрохлорид, известный также как Нитроген мустард HN3 », « газ HN3 », « вещество HN3 » или просто «HN3»

История

До начала использования алкилирующих агентов в химиотерапии злокачественных опухолей многие из них были уже известны в качестве «горчичного газа» ( иприта и его аналогов), использовавшихся в качестве химического оружия кожно-нарывного типа во время Первой Мировой войны . Азотистые аналоги иприта были исторически первыми алкилирующими агентами, использовавшимися в медицине, и первыми примерами современной химиотерапии злокачественных опухолей. Гудман, Гилман и их коллеги в Йельском университете начали изучать азотистые аналоги иприта в 1942 году. И вскоре после обнаружения того факта, что введение этих агентов иногда приводит к значительному уменьшению и даже полному исчезновению экспериментальных злокачественных опухолей у лабораторных мышей, эти химиотерапевтические агенты были впервые протестированы на людях в конце этого же года. Использование «газа HN2» — метил-бис-(β-хлорэтил)-амина гидрохлорида (позже ставшего известным как хлорметин , он же мехлоретамин , или мустин , мустарген , эмбихин ) и «газа HN3» — трис-(β-хлорэтил)-амина гидрохлорида для химиотерапевтического лечения запущенных случаев лимфогранулематоза , лимфомы и лимфосаркомы , лейкозов и других злокачественных опухолей, особенно гематологических у пациентов-добровольцев часто приводило к быстрому уменьшению или даже временному полному исчезновению опухолевых масс. Однако потом с неизбежностью возникали рецидивы , причём уже с устойчивостью к мехлоретамину («газу HN2») и к «газу HN3». Ввиду высокой степени секретности, окружавшей эти разработки, как и всё, связанное с исследованиями в области боевых отравляющих веществ , результаты исследований Гудмана и Гилмана о противоопухолевой активности мехлоретамина и «газа HN3» не были опубликованы вплоть до 1946 года . Эти публикации вызвали взрыв энтузиазма в среде онкологов и резкий рост интереса к прежде не существовавшей области химиотерапевтического лечения злокачественных опухолей человека.

В последующие 25 лет после публикации Гудмана и Гилмана о противоопухолевой активности мехлоретамина («газа HN2») и «газа HN3» были синтезированы десятки новых алкилирующих химиопрепаратов, обладавших заметно меньшей токсичностью (в частности, меньшей гематологической токсичностью, меньшей способностью вызывать выраженную миелосупрессию) и более широким спектром противоопухолевого действия. В частности, многие из вновь синтезированных алкилирующих агентов оказались применимы не только при гемобластозах, но и при различных солидных злокачественных опухолях. К таким удачным разработкам относятся, например, мелфалан и циклофосфамид , сохранившие своё значение и широко применяемые в химиотерапии злокачественных новообразований и по сей день .

Распространённый миф утверждает, что якобы Гудману и Гилману пришло в голову (или было предложено их начальством из Йельского университета) изучить потенциальную пригодность азотистых аналогов иприта в качестве возможных средств для химиотерапии злокачественных новообразований после того, как в 1943 году случился инцидент в Италии , в городе Бари , где выжившие после воздействия «горчичного газа» солдаты и мирные жители длительное время страдали от выраженной лейкопении. Однако на самом деле эксперименты по химиотерапевтическому лечению злокачественных опухолей с помощью азотистых аналогов иприта, сначала на животных, а затем и на добровольцах-людях, начались за год до события в Бари, в 1942 году. Гилман не упоминает об эпизоде в Бари как об имевшем какое-либо значение или оказавшем какое-либо влияние на их с Гудманом научные изыскания по противоопухолевой активности азотистых аналогов иприта, хотя он, несомненно, знал об этом эпизоде . А способность иприта вызывать выраженную лейкопению, миелосупрессию и иммуносупрессию была известна задолго до опытов Гудмана и Гилмана, ещё с 1919 года, со времён окончания Первой Мировой войны .

Примеры

Примечания

  1. Паевский А. от 4 ноября 2021 на Wayback Machine
  2. Goodman L. S., Wintrobe M. M., Dameshek W., Goodman M. J., Gilman A. Z., McLennan M. T. Nitrogen mustard therapy (неопр.) // JAMA. — 1946. — Т. 132 , № 3 . — С. 126—132 . — doi : .
  3. Scott R. B. Cancer chemotherapy--the first twenty-five years (англ.) // Br Med J. : journal. — 1970. — Vol. 4 , no. 5730 . — P. 259—265 . — doi : . — . — PMC .
  4. Gilman A. (неопр.) // Am J Surg.. — 1963. — Т. 105 , № 5 . — С. 574—578 . — doi : . — .
Источник —

Same as Производные бис-?-хлорэтиламина