Рисперидо́н ( англ. Risperidone ) — атипичное антипсихотическое средство, производное бензизоксазола, разработанное компанией и впервые одобренное к применению в 1993 году .

Применяется чаще всего для лечения шизофрении и других психозов с преобладанием продуктивных расстройств ( бред , галлюцинации ) , биполярном аффективном расстройстве , а также для снижения раздражительности и аутоагрессии при детском аутизме .

29 декабря 2007 года закончился срок патентной защиты на рисперидон, что привело к появлению на рынке более дешёвых версий препарата ( дженериков ).

Фармакодинамика

Обладает высоким сродством к серотониновым 5-HT ₂ и дофаминовым D ₂ рецепторам .

Связывается с α ₁ - адренорецепторами и, при несколько меньшей аффинности, с гистаминовыми H ₁ и α ₂ -адренорецепторами. Не обладает сродством к холинорецепторам. Хотя рисперидон является мощным D ₂ -антагонистом (что, как считается, является основным механизмом снижения продуктивной симптоматики шизофрении), он вызывает несколько менее выраженное подавление моторной активности и в меньшей степени индуцирует каталепсию, чем классические нейролептики . Благодаря сбалансированному антагонизму к серотониновым и дофаминовым рецепторам в ЦНС уменьшается вероятность развития экстрапирамидных побочных эффектов .

Рисперидон может индуцировать дозозависимое увеличение концентрации пролактина в плазме крови.

При приёме рисперидона скорость устранения психотической симптоматики приблизительно в два раза выше, чем при применении типичных нейролептиков .

При длительной терапии средняя модальная доза рисперидона (4,88 мг/сут) оказалась более эффективной и безопасной, чем средняя модальная доза галоперидола (11,7 мг/сут) .

Фармакокинетика

После приёма внутрь рисперидон полностью абсорбируется из ЖКТ , C _max в крови достигается в пределах 1—2 ч. Пища не оказывает влияния на абсорбцию рисперидона. C _SS рисперидона в организме у большинства пациентов достигается в течение первого дня. C _SS 9-гидроксирисперидона достигается в течение 4—5 дней. Концентрации рисперидона в плазме пропорциональны дозе (в диапазоне терапевтических доз).

Рисперидон быстро распределяется в организме, V _d составляет 1—2 л/кг. В плазме рисперидон связывается с альбумином и α-1 гликопротеином. Связывание рисперидона с белками плазмы составляет 88 %, 9-гидроксирисперидона — на 77 %.

Рисперидон метаболизируется в печени при участии изофермента CYP2D6 системы цитохрома Р450 с образованием 9-гидроксирисперидона, который обладает аналогичным рисперидону фармакологическим действием. Антипсихотическое действие обусловлено фармакологической активностью рисперидона и 9-гидроксирисперидона. Другим путём метаболизма рисперидона является N-дезалкилирование.

T _½ рисперидона из плазмы крови составляет 3 ч. T _½ 9-гидроксирисперидона и активной антипсихотической фракции составляет 24 ч.

Через 1 неделю приёма 70 % выводится с мочой, 14 % — с калом. В моче суммарное содержание рисперидона и 9-гидроксирисперидона составляет 35—45 %. Остальное количество приходится на неактивные метаболиты.

У пациентов пожилого возраста и у больных с почечной недостаточностью после однократного приёма внутрь наблюдались повышенные концентрации в плазме и замедленное выведение рисперидона.

Применение

Показания

• Симптоматическое лечение шизофрении (в том числе впервые возникший острый психоз, острый приступ шизофрении, хроническая шизофрения).
• Психотические состояния с выраженной продуктивной ( галлюцинации , бред , расстройства мышления, враждебность, подозрительность) и/или негативной ( притуплённый аффект , эмоциональная и социальная отрешённость, скудость речи ) симптоматикой .
• Для уменьшения аффективной симптоматики ( тревожная депрессия) у пациентов с шизофренией и другими психотическими состояниями .
• Профилактика рецидивов (острых психотических состояний) при хроническом течении шизофрении.
• Лечение поведенческих расстройств у пациентов с деменцией при проявлении симптомов агрессивности (вспышки гнева, физическое насилие), нарушениях психической деятельности (возбуждение, бред, других психотических симптомах).
• Лечение маний при биполярных расстройствах (как стабилизатор настроения в качестве средства вспомогательной терапии).
• В 2006 году в США было одобрено применение рисперидона для симптоматической терапии раздражительности при аутизме у детей и подростков .

Противопоказания

Повышенная чувствительность к рисперидону, кормление грудью . Вопреки мнению, что рисперидон эффективен при депрессии и навязчивостях , некоторые авторы утверждают, что он неэффективен и противопоказан при этих состояниях ^{[ неавторитетный источник ]} . Рисперидон противопоказан при болезни Паркинсона , в активный период приступообразования при эпилепсии .

Применение в период беременности и грудного вскармливания

Применение при беременности возможно в случае, если ожидаемая польза терапии для матери превосходит потенциальный риск для плода. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

С осторожностью

Препарат с осторожностью применяют при заболеваниях сердечно-сосудистой системы ( сердечной недостаточности , инфаркте миокарда , атриовентрикулярной блокаде ), обезвоживании , нарушении мозгового кровообращения , гиповолемии , эпилепсии; при сопутствующей терапии препаратами, влияющими на ЦНС .

Использование в педиатрии

Данные о безопасности применения рисперидона у детей в возрасте до 15 лет отсутствуют.

Режим дозирования

Индивидуальный. Начальная доза для взрослых составляет 0,25—2 мг/сут, на 2-й день — 4 мг в сутки . Далее дозу можно либо сохранить на прежнем уровне, либо при необходимости скорректировать. Обычно оптимальная терапевтическая доза в зависимости от показаний находится в диапазоне 0,5—6 мг/сут. В ряде случаев может быть оправдано более медленное повышение дозы и более низкие начальная и поддерживающая дозы.

При шизофрении для пациентов пожилого возраста, а также при сопутствующих заболеваниях печени и почек рекомендуется начальная доза по 0,5 мг 2 раза в сутки. При необходимости дозу можно увеличить до 1—2 мг 2 раза в сутки.

Максимальные дозы: при применении рисперидона в дозе более 10 мг/сут не наблюдается повышения эффективности по сравнению с меньшими дозами, но возрастает риск развития экстрапирамидных симптомов. Безопасность применения рисперидона в дозах более 16 мг/сут не изучена, поэтому дальнейшее превышение дозы не допускается.

В 2004 году описан случай с 38-летней женщиной, которая выжила после того, как с суицидальными целями приняла 160 мг рисперидона, 1120 мг циталопрама и 1500 мг парацетамола .

Побочные действия

Со стороны нервной системы: седативное действие , нарушение мышления, агрессия, нервозность , сонливость, повышенная утомляемость, бессонница, ажитация , тревога, головная боль, головокружение, нарушение концентрации внимания, неясность зрения, экстрапирамидные симптомы ( тремор , ригидность , гиперсаливация , брадикинезия, акатизия , острая дистония ), мания или гипомания , инсульт (у пожилых больных с предрасполагающими факторами), поздняя дискинезия (непроизвольные ритмические движения преимущественно языка и/или лица), злокачественный нейролептический синдром ( гипертермия , мышечная ригидность, нестабильность автономных функций, нарушение сознания и повышение уровня креатинфосфокиназы), эпилептические припадки . Экстрапирамидные симптомы рисперидон вызывает значительно чаще, чем другие атипичные антипсихотики ; для него также характерен сравнительно высокий риск поздней дискинезии (в случае применения этого препарата в высоких дозах) . У пациентов с гипонатриемией приём рисперидона может приводить к судорогам . Побочными эффектами рисперидона также могут быть развитие депрессии , возникновение симптомов обсессивно-компульсивного расстройства . Рисперидон может вызывать негативные расстройства (у здоровых добровольцев разовая доза вызывала абулию , аффективное уплощение и алогию ) .

Со стороны пищеварительной системы : запоры, диспепсия , тошнота или рвота, боль в животе, повышение активности «печеночных» трансаминаз , сухость во рту, гипо- или гиперсаливация , анорексия и/или усиление аппетита, повышение или снижение массы тела. Сообщалось о нарушении функции печени у молодых мужчин, принимавших рисперидон, которое развилось вслед за появлением избыточного веса; при ультразвуковом исследовании были выявлены признаки жировой инфильтрации печени .

Со стороны сердечно-сосудистой системы: гиперволемия (либо из-за полидипсии , либо из-за синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона ), удлинение интервала QT , повышение артериального давления , при высоких начальных дозах — ортостатическая гипотензия и рефлекторная тахикардия .

Со стороны органов кроветворения: тромбоцитопеническая пурпура , нейтропения.

Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет ; часто (по различным данным, в 35—94 % случаев ) — гиперпролактинемия . Гиперпролактинемия может приводить к снижению полового влечения и нарушению половой функции, аменорее , галакторее , гинекомастии , снижению или отсутствию потенции , бесплодию , гипертрихозу , себорее волосистой части головы, поредению волос, развитию остеопороза , возникновению сердечно-сосудистых расстройств , увеличению массы тела, аутоиммунным нарушениям , водному и электролитному дисбалансу , риску развития рака молочной железы , сахарного диабета II типа , опухоли гипофиза . Психические проявления длительной гиперпролактинемии могут включать в себя депрессию, тревогу, раздражительность, нарушения сна, а также повышенную утомляемость, слабость, снижение памяти . У беременных гиперпролактинемия повышает риск потери беременности как на ранних, так и на поздних сроках и приводит к замедлению внутриутробного роста плода . Повышение пролактина при терапии рисперидоном более выражено, чем при терапии другими атипичными антипсихотиками (кроме амисульприда ), которые чаще вызывают клинически незначимую преходящую гиперпролактинемию , и даже более выражено, чем при терапии типичными антипсихотиками . При терапии рисперидоном могут наблюдаться показатели пролактина, в десятки раз превышающие нормативные . Рисперидон может оказывать влияние на уровень пролактина даже при приёме в низких дозах . При терапии Рисполептом Конста (пролонгированным рисперидоном) гиперпролактинемия может сохраняться в течение 6 месяцев после отмены препарата .

Со стороны мочеполовой системы: зачастую — приапизм , нарушения эрекции , нарушения эякуляции , аноргазмия, недержание мочи, редко — опухоль надпочечников .

Аллергические реакции: ринит , кожная сыпь , ангионевротический отек , фотосенсибилизация .

Со стороны кожных покровов: сухость кожи, гиперпигментация, зуд.

Прочие: нарушения аккомодации , неясность зрения, гипотермия , гипертермия , артралгия .

Особые указания

С осторожностью применять у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (в том числе при сердечной недостаточности , инфаркте миокарда , нарушениях проводимости сердечной мышцы , нарушении мозгового кровообращения, гиповолемии ) , а также при обезвоживании , гиповолемии или цереброваскулярных нарушениях . У этой категории пациентов дозу следует увеличивать постепенно.

Риск развития ортостатической гипотензии особенно повышен в начальном периоде подбора дозы. При возникновении гипотензии следует рассмотреть вопрос о снижении дозы.

Превышение максимальной суточной дозы (8 мг) увеличивает риск развития экстрапирамидных расстройств .

При применении антипсихотиков, и в частности рисперидона, отмечалось возникновение поздней дискинезии . Имеются сообщения о том, что возникновение экстрапирамидных симптомов представляет собой один из факторов риска развития поздней дискинезии. При появлении симптомов поздней дискинезии следует рассмотреть вопрос об отмене всех антипсихотических средств.

В случае развития злокачественного нейролептического синдрома необходимо отменить все антипсихотические средства, включая рисперидон.

Рисперидон следует применять с осторожностью в сочетании с другими препаратами центрального действия.

При отмене карбамазепина и других индукторов печёночных ферментов дозу рисперидона следует пересмотреть и при необходимости уменьшить.

Метаболические и эндокринные нарушения

Приём рисперидона, как и некоторых других антипсихотиков, может приводить к повышению веса и развитию сахарного диабета . Для профилактики метаболических и эндокринных нарушений необходимо контролировать перед началом приёма нейролептика и во время его приёма массу тела и индекс массы тела , уровень глюкозы натощак (или гемоглобина A1c ), уровни липидов в плазме крови . Необходимо внимательное отношение к образу жизни и режиму питания пациента. Питание должно быть по возможности менее калорийным, а образ жизни — посильно более активным; при этом диета и физические нагрузки требуют тщательного дозирования . Если замечена существенная прибавка веса, необходимо направить пациента к диетологу и специалисту по лечебной физкультуре . Следует проявлять настороженность в отношении возможных симптомов диабета (потеря массы тела, сонливость, жажда, полиурия ). При развивающемся диабете важно как можно ранее его диагностировать и начать лечение, чтобы предотвратить возникновение опасных для жизни состояний, связанных с диабетом ( ацидоз и кома ) .

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период лечения, до выяснения индивидуальной чувствительности к рисперидону, пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Лекарственные взаимодействия

При одновременном применении индукторов микросомальных ферментов печени (например, карбамазепина ) возможно уменьшение концентрации рисперидона в плазме крови .

При одновременном применении с производными фенотиазина , трициклическими антидепрессантами и бета-адреноблокаторами возможно повышение концентрации рисперидона в плазме крови . Флуоксетин и пароксетин также могут повышать концентрацию рисперидона в плазме крови .

Рисперидон уменьшает эффекты леводопы и других агонистов дофаминовых рецепторов . Потенцирует действие нейролептиков .

При сочетании с бензодиазепинами может возникнуть дополнительный седативный эффект ^:548 .

Критика

В 2012 году в США по решению суда компания Johnson & Johnson , выпускающая риспердал (рисперидон), была оштрафована более чем на 1,1 миллиарда долларов . Присяжные признали, что компания и её дочернее предприятие Janssen преуменьшали и скрывали риски, связанные с приёмом этого препарата, такие как повышенный риск смертности, инсультов , судорог , увеличения веса и сахарного диабета . Группа федеральных экспертов по лекарствам пришла к выводу, что препарат применялся излишне широко. Более четверти пациентов, принимавших данный препарат, в том числе и без рецепта, были детьми и подростками. Всемирно известный детский психиатр Джозеф Бидерман из Гарварда активно рекламировал риспердал для назначения его детям и вымогал у компании деньги .

В апреле 2012 года правительство США дало ход другому делу о мошенничестве компании Johnson & Johnson: компания платила взятки организации Omnicare — самой крупной национальной аптеке для домов престарелых , стремясь принудить её закупить и рекомендовать риспердал и другие лекарства компании. При этом Johnson & Johnson скрыла от Omnicare, что FDA запретила рекламировать риспердал в качестве эффективного и безопасного препарата для пожилых пациентов, так как он не был должным образом изучен, и что она не одобрила этот препарат для лечения психотических и поведенческих проявлений деменции (самое распространённое применение в клиниках, обслуживаемых Omnicare) из-за отсутствия данных о его безопасности .

Примечания

Ссылки