Interested Article - SMAD2

brigid
  • 2020-04-10
  • 1

SMAD2 ( англ. Mothers against decapentaplegic homolog 2, Similar to Mothers Against Decapentaplegic ) — белок , кодируемый у человека геном SMAD2 . Он относится к семейству белков SMAD, члены которого подобны белковым продуктам гена Mad ( англ. mothers against decapentaplegic ) плодовой мушки Drosophila melanogaster и гена SMA нематоды C. elegans . Белки SMAD — преобразователи сигналов и транскрипционные модуляторы, которые опосредуют несколько сигнальных путей.

Ген

У человека ген SMAD2 находится на 18-ой хромосоме в локусе 18q21.1 и содержит 16 экзонов . Этот ген экспрессируется на высоких уровнях в скелетных мышцах , клетках эндотелия , сердце и плаценте .

Структура

В отсутствие трансформирующего фактора роста (TGFβ) SMAD2 существует в виде мономера , однако под действием (TGFβ) он формирует гетеро димер с другим белком группы SMAD, . SMAD2 состоит из 467 аминокислотных остатков . Остатки 74, 149, 161 и 166 участвуют в связывании этим белком ионов цинка . Остатки 10—176 формируют домен МН1 ( англ. MAD homology 1 ), а остатки 274—467 — MH2. Остатки 221—225 образуют так называемый PY- мотив . Во вторичной структуре белка присутствуют альфа-спирали , бета-слои и .

Посттрансляционные модификации

Возможны различные посттрансляционные модификации этого белка. Во-первых, SMAD2 может быть по остаткам серина 2 и лизина 19. Ацетилирование по лизину 19 активирует этот белок, усиливая его связывание с ДНК в промоторах генов-мишеней. В ядре SMAD2 может ацетилироваться под действием (р300). Во-вторых, возможно фосфорилирование SMAD2 по остаткам треонина 220, остаткам серина 245, 250 и 255. В ответ на сигнал TGFβ и он может быть фосфорилирован по Ser 465/467, рекрутируя другие белки (например, SNON) для дальнейшей деградации. В ответ на — естественный ингибитор сигнального пути TGFβ — SMAD2 фосфорилируется по Ser 240 киназой . В ответ на сигнал эпидермального фактора роста (EGF) киназа MAPK3 фосфорилирует SMAD2. Также возможно фосфорилирование SMAD2 белком . В-третьих, в ответ на сигнал TGFβ SMAD2 может убиквитинироваться , который стимулирует его деградацию. Моноубиквитирование SMAD2 предотвращает связывание этого белка с ДНК. Деубиквитирование под действием смягчает это ингибирование .

Функции

SMAD2 опосредует сигнал трансформирующего фактора роста (TGFβ), и, таким образом, регулирует несколько клеточных процессов, таких как клеточная пролиферация , апоптоз и дифференцировка . Этот белок рекрутируется рецепторами TGFβ за счет взаимодействия с якорным белком ( англ. SMAD anchor for receptor activation ). В ответ на сигнал TGFβ этот белок фосфорилируют рецепторы TGFβ серин -серин- метионин -серин (SSMS)- мотивам на его С-конце . Фосфорилирование вызывает диссоциацию SARA от рецепторов TGFβ и ассоциацию SARA с другим членом семейства SMAD, . Ассоциация с SMAD4 важна для транслокации данного белка в ядро клетки , где он связывается с элементом PRE в промоторе-мишени и активирует транскрипцию . Этот белок может также быть фосфорилирован киназой-рецептором активина 1 типа и опосредовать сигнал от .

Примером подобных эффектов, связанных с TGFβ, может служить участие SMAD2 в TGF-β1-индуцированном апоптозе эпителиальных клеток дёсен человека , а сверхэкспрессия SMAD2 приводит к снижению пролиферации клеток соединительного эпителия . Кроме того, установлено, что блокируют сигнальный путь TGF-β через фосфорилирование SMAD2 . SMAD2, совместно с TGF-β, участвует и в регуляции развития , в частности, он задействован в регуляции дифференцировки клеток гладких мышц стенок сосудов из нервного гребня .

SMAD2 выполняет и другие функции, не связанные с TGFβ. Например, этот белок, совместно с белком , вовлечён в определение судьбы клеток зародышевой линии с генотипом XY . Показано, что у мышей полиомавирусная микроРНК действует на апоптоз посредством ингибирования SMAD2 .

Клиническое значение

SMAD2 может быть вовлечён в развитие некоторых опухолей , например, TGF-β-SMAD2-зависимая активация циклин-зависимой киназы 25А ( ) усиливает пролиферацию метастазирующих клеток рака молочной железы . В то же время сигнальный путь SMAD2/3 совместно с гистонметилтрансферазой (H3K9) подавляет метастазирование при раке лёгкого и может выступать как супрессор колоректальной карциномы . Кроме того, установлено, что у мышей нарушения в сигнальном пути SMAD2 приводят к развитию сосудистой аневризмы .

Взаимодействия с другими белками

SMAD2 взаимодействует со множеством различных белков: по разным данным насчитывают 220—260 взаимодействий. SMAD2 положительно регулирует активность киназы PDPK1, вызывая её диссоциацию от белка семейства 14-3-3 , который выступает отрицательным регулятором этой киназы. Через МН2-домен SMAD2 взаимодействует с , , , в дефосфорилированным состоянием через домены МН1 и МН2 взаимодействует с . Под действием TGFβ может образовывать комплекс с и . С полным списком белков, с которыми взаимодействует SMAD2, можно ознакомиться в специальных базах данных ( ).

Примечания

  1. . Дата обращения: 1 мая 2015. 17 мая 2015 года.
  2. Eppert K. , Scherer S. W. , Ozcelik H. , Pirone R. , Hoodless P. , Kim H. , Tsui L. C. , Bapat B. , Gallinger S. , Andrulis I. L. , Thomsen G. H. , Wrana J. L. , Attisano L. (англ.) // Cell. — 1996. — Vol. 86, no. 4 . — P. 543—552. — . [ ]
  3. Riggins G. J. , Thiagalingam S. , Rozenblum E. , Weinstein C. L. , Kern S. E. , Hamilton S. R. , Willson J. K. , Markowitz S. D. , Kinzler K. W. , Vogelstein B. (англ.) // Nature genetics. — 1996. — Vol. 13, no. 3 . — P. 347—349. — doi : . — . [ ]
  4. . Дата обращения: 3 октября 2017. 4 октября 2016 года.
  5. ↑ . Дата обращения: 2 июля 2015. 29 августа 2017 года.
  6. .
  7. Gabriella Mincione, Maria Carmela Di Marcantonio, Chiara Tarantelli, Sonia D'Inzeo, Arianna Nicolussi, Francesco Nardi, Caterina Francesca Donini, Anna Coppa. // Journal of Thyroid Research. — 2011. — Vol. 2011. 7 мая 2015 года.
  8. Yoshimoto T. , Fujita T. , Kajiya M. , Matsuda S. , Ouhara K. , Shiba H. , Kurihara H. (англ.) // Cytokine. — 2015. — doi : . — . [ ]
  9. Alotaibi M. K. , Kitase Y. , Shuler C. F. (англ.) // Journal of dental research. — 2014. — Vol. 93, no. 9 . — P. 898—903. — doi : . — . [ ]
  10. Organista-Juárez D. , Carretero-Ortega J. , Vicente-Fermín O. , Vázquez-Victorio G. , Sosa-Garrocho M. , Vázquez-Prado J. , Macías-Silva M. , Reyes-Cruz G. (англ.) // IUBMB life. — 2013. — Vol. 65, no. 12 . — P. 1035—1042. — doi : . — . [ ]
  11. Xie W. B. , Li Z. , Shi N. , Guo X. , Tang J. , Ju W. , Han J. , Liu T. , Bottinger E. P. , Chai Y. , Jose P. A. , Chen S. Y. (англ.) // Circulation research. — 2013. — Vol. 113, no. 8 . — P. e76–86. — doi : . — . [ ]
  12. Wu Q. , Fukuda K. , Weinstein M. , Graff J. M. , Saga Y. (англ.) // Development (Cambridge, England). — 2015. — Vol. 142, no. 3 . — P. 575—586. — doi : . — . [ ]
  13. Sung C. K. , Yim H. , Andrews E. , Benjamin T. L. (англ.) // Virology. — 2014. — Vol. 468-470. — P. 57—62. — doi : . — . [ ]
  14. Sengupta S. , Jana S. , Bhattacharyya A. (англ.) // Cellular signalling. — 2014. — Vol. 26, no. 2 . — P. 240—252. — doi : . — . [ ]
  15. Wu P. C. , Lu J. W. , Yang J. Y. , Lin I. H. , Ou D. L. , Lin Y. H. , Chou K. H. , Huang W. F. , Wang W. P. , Huang Y. L. , Hsu C. , Lin L. I. , Lin Y. M. , Shen C. K. , Tzeng T. Y. (англ.) // Cancer research. — 2014. — Vol. 74, no. 24 . — P. 7333—7343. — doi : . — . [ ]
  16. Loinard C. , Basatemur G. , Masters L. , Baker L. , Harrison J. , Figg N. , Vilar J. , Sage A. P. , Mallat Z. (англ.) // Circulation. Cardiovascular genetics. — 2014. — Vol. 7, no. 6 . — P. 799—805. — doi : . — . [ ]

Литература

  • Wrana J. L. (англ.) // Mineral and electrolyte metabolism. — 1998. — Vol. 24, no. 2-3 . — P. 120—130. — . [ ]
  • Massagué J. (англ.) // Annual review of biochemistry. — 1998. — Vol. 67. — P. 753—791. — doi : . — . [ ]
  • Verschueren K. , Huylebroeck D. (англ.) // Cytokine & growth factor reviews. — 1999. — Vol. 10, no. 3-4 . — P. 187—199. — . [ ]
  • Wrana J. L. , Attisano L. (англ.) // Cytokine & growth factor reviews. — 2000. — Vol. 11, no. 1-2 . — P. 5—13. — . [ ]
  • Miyazono K. (англ.) // Cytokine & growth factor reviews. — 2000. — Vol. 11, no. 1-2 . — P. 15—22. — . [ ]
  • Zannis V. I. , Kan H. Y. , Kritis A. , Zanni E. , Kardassis D. (англ.) // Frontiers in bioscience : a journal and virtual library. — 2001. — Vol. 6. — P. D456–504. — . [ ]

Ссылки

  • .
Источник —

brigid
  • 2020-04-10
  • 1
  • Tags:

Same as SMAD2

The title for the last searches