Альфа-адреноблокаторы — группа антиадренергических (адреноблокирующих) лекарственных средств , действие которых основано на возможности блокировать альфа- адренорецепторы , тем самым предотвращая передачу нервных импульсов в адренергических синапсах , что проявляется снижением периферического сопротивления сосудов . Препараты данной группы способны прерывать взаимодействие адреноактивных систем и медиаторов , при этом не изменяя процессы их образования и выделения .

Общая характеристика

Адренорецепторы по своей химической природе являются гликопротеинами , которые состоят из сотен остатков аминокислот , цепочка из которых проникает через мембрану, образуя соединённые между собой домены, причём COOH-конец расположен в цитоплазме, а NH ₂ -конец — в тканевой жидкости . По степени чувствительности рецепторов к таким катехоламинам, как адреналин и норадреналин, в 1948 году американским фармакологом Раймондом П. Алквистом было предложено выделить 2 типа: альфа-рецепторы, более восприимчивые к норадреналину, чем к адреналину, и бета-рецепторы, в одинаковой степени реагирующие и на адреналин, и на норадреналин .

Градация альфа-рецепторов на два подтипа — α ₁ и α ₂ — связана с их структурными особенностями и оказываемым лекарственным эффектом. α ₁ -рецепторы сосредоточены в постсинаптической мембране и связаны с активностью фосфолипазы A2 , осуществляющей гидролиз SN-2 ацильной цепи, и фосфолипазы С , гидролизующей связь между глицериновым остатком и полярной группой. Активация данных рецепторов приводит к росту концентрации ионов кальция и образованию арахидоновой кислоты . Науке известны три разновидности α ₁ -адренорецепторов: альфа _1A , альфа _1B , альфа _1D . При связывании норадреналина с α ₂ -рецепторами приводит к угнетению активности аденилатциклазы , и, как следствие, к снижению внутри клетки концентрации циклической формы аденозинмонофосфата .

Среди альфа- адреноблокаторов , основываясь на избирательности их лекарственного действия, выделяют неселективные, оказывающие влияние как на постсинаптические α ₁ , так и на пресинаптические α ₂ адренорецепторы, и селективные, которые способны избирательно блокировать α ₁ -адренорецепторы. Среди второй подгруппы препаратов выделяются уроселективные альфа _1а -адреноблокаторы, что связано с их преимущественным влиянием на альфа-рецепторы мочевыделительной системы .

Взаимодействие препаратов группы с альфа-адренергическими рецепторами может быть как обратимым, при котором блокирующий эффект преодолевается высокими концентрациями агонистов (обратимыми антагонистами являются, например, фентоламин и празозин), так и необратимым (примером является феноксибензамин), при котором, соответственно, невозможно с помощью агонистов повлиять на блокирующие свойства действующих соединений. Продолжительность действия обратимого антагониста определяется периодом его полувыведения и скоростью, с которой прекращается взаимодействие с рецептором — чем меньше препарат находится в организме, тем легче преодолеть альфа-адреноблокирующий эффект. В свою очередь, антагонистическая активность к альфа-адренорецепторам при использовании необратимого антагониста сохраняется и после его выведения из организма — в таком случае скорость восстановления тканей зависит от занимающего до нескольких дней синтеза новых рецепторов .

Классификация препаратов

Производные алкалоидов спорыньи: например, дигидроэрготамин, дигидроэрготоксин, ницерголин .

Синтетические альфа-адреноблокаторы: например фентоламин, пирроксан .

Избирательные блокаторы α ₁ -адренорецепторов: например, празозин, доксазозин .

Производные алкалоидов спорыньи

Общая характеристика

Спорынья (лат. Claviceps) , или маточные рожки (лат. Secale cornutum) — насчитывающий около 30 видов род паразитических грибов отдела аскомицеты, или сумчатые грибы (лат. Ascomycota) . Наибольшее распространение получила спорынья пурпурная (лат. Claviceps purpurea), образующая на колосьях ржи склероции в виде чёрно-фиолетовых рожков, в которых содержатся обнаруженные в начале XX века токсичные алкалоиды — обладающие биологической активностью органические соединения, содержащие в своём составе азот . В 1918 году из смеси алкалоидов впервые был выделен эрготамин. В последующие годы удалось выделить и другие алкалоиды, содержащиеся в спорынье, а также наладить их синтез и получение как полусинтетических, так и синтетических аналогов . Было выявлено, что спорынья, как и её алкалоиды, способна нарушать периферическое кровоснабжение, и, как следствие, вызывать поражение тканей .

Эрготамин, а также алкалоиды группы эрготоксина, такие как эргокорнин, эргокристин, альфа-эргокриптин и бета-эргокриптин, эргометрина, к которой относятся эргоновин и эргобазин являются алкалоидами спорыньи (эрголиновыми алкалоидами, эрголоидами (от фр. Ergot — маточные рожки)), имеющими медицинское значение. В основе перечисленных алкалоидов лежит D-лизергиновая кислота, или 6-метилэрголин. По химической структуре, основываясь на расположении заместителей, эрголиновые алкалоиды подразделяются на подгруппу амидов лизергиновой кислоты (например, эргометрин) и подгруппу пептидных алкалоидов (например, эрготамин) .

Производные алкалоидов спорыньи, базируясь на химическом сходстве с норадреналином, дофамином и серотонином , могут взаимодействовать с рецепторами, которые являются специфическими для данных нейромедиаторов . Дегидрированные производные, такие как дигидроэрготамин и дигидроэрготоксин, обладают наиболее выраженным среди эрголиновых алкалоидов свойством блокировать альфа-адренорецепторы, за счёт чего способны оказывать сосудорасширяющий эффект, и как следствие, снижать артериальное давление, в то время как негидрированные производные обладают противоположными свойствами. Эрголоидам также присуща и серотонинергическая активность и стимулирующее действие на дофаминовые рецепторы .

Производные алкалоидов спорыньи нашли своё применение в качестве препаратов для лечения мигрени, гиперплазии предстательной железы, атонии матки и маточных кровотечений, эндокринной патологии, артериальной гипертензии, невротических состояний, нарушений мозгового кровообращения, а также при ряде других патологий .

Дигидроэрготамин

Дигидроэрготамин (лат. Dihydroergotaminum), выпускаемый в виде метансульфоната (мезилата), обладает как блокирующим действием на α ₁ и α ₂ -адренорецепторы, так и стимулирующим эффектом на 5-HT _1Д -серотониновые рецепторы. Основные фармакологические эффекты — способность регулировать тонус церебральных сосудов и расширять периферические сосуды — обусловил применение препарата для лечения мигрени, болезни Рейно и других состояний, причиной возникновения которых послужило нарушение периферического кровоснабжения . В клинической практике препарат применяется также для профилактики приступов мигрени и головной боли сосудистого происхождения — в подобных ситуациях возможно применение в виде отличающегося большей биодоступностью и более быстрым временем наступления терапевтического эффекта назального спрея дигидергота, в состав которого, помимо алкалоида, входит кофеин .

Дигидроэрготоксин

Дигидроэрготоксин (лат. Dihydroergotoxinum) представляет собой близкое к дигидроэрготамину производное алкалоидов группы эрготоксина: эргокристина, эргокорнина и эргокриптина. Препарат способен блокировать альфа-адренорецепторы и рецепторы дофамина, вызывая расширение сосудов периферии. Обладает широкой областью применения: назначается при мигрени, нарушениях мозгового и периферического (болезнь Бюргера, тромбофлебитах , ангиопатии при сахарном диабете , болезни Рейно) кровообращения, для лечения транзиторной артериальной гипертензии, синдроме Меньера, в терапии нарушений кровообращения в сетчатке , при кохлеовестибулярном синдроме .

Синепрес

Синепрес является комбинированным лекарственным средством, содержащим метансульфонат дигидроэрготоксина и два гипотензивных компонента — симпатолитик резерпин и диуретик гидрохлортиазид . Применяется препарат для лечения артериальной гипертензии I—II степени под обязательным контролем уровня калия в крови .

Вазобрал

Вазобрал — состоящее из альфа-дигидроэргокриптина и кофеина (триметилксантина) комбинированное лекарственное средство , блокирующий α ₁ и α ₂ адренергические рецепторы и оказывающий дофаминергические и серотонинергическое действие. Альфа-дигидроэргокриптин обладает способностью снижать агрегацию тромбоцитов и эритроцитов , снижать проницаемость сосудистой стенки и увеличивать количество функционирующих капилляров, а также улучшать обменные процессы в сосудах головного мозга. Кофеин, в свою очередь, оказывает психостимулирующее действие (проявляется в виде улучшения работоспособности), возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры, и обладает диуретическим эффектом. Препарат, выпускаемый в таблетированной форме, предназначен для лечения болезни Меньера, цереброваскулярной недостаточности, остаточных явлениях нарушения мозгового кровообращения, а также вестибулярных и лабиринтных патологий, связанных с ишемией; раствор для внутреннего применения, помимо перечисленных состояний, используется в лечении ретинопатии , вызванной артериальной гипертензией и сахарным диабетом , венозной недостаточности, а также в профилактике мигрени и при нарушениях внимания и памяти .

Ницерголин

Ницерголин (лат. Nicergolinum), являющийся аналогом алкалоидов спорыньи с эрголиновым ядром и бромзамещённым остатком никотиновой кислоты , представляет собой белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок. Влияние на артериальное давление минимальное (при условии соблюдения терапевтических доз). Кроме способности блокировать альфа-адренорецепторы, ницерголин является спазмолитиком, действуя в отношении церебральных (расширяет артериолы ) и периферических сосудов , улучшает лёгочный и почечный кровоток . Областью применения препарата являются нарушения мозгового и периферического кровообращения, диабетическая ретинопатия, дистрофические изменения в роговице , патология зрительного нерва, мигрень, вертиго .

Синтетические альфа-адреноблокаторы

Общая характеристика

В данную группу включены полученные с помощью химического синтеза препараты, блокирующие как α ₁ , так и α ₂ -адренергические рецепторы, являясь, тем самым, неселективными адреноблокаторами. Основным эффектом таких лекарственных средств является расширение периферических сосудов, поэтому их применяют для лечения нарушений периферического кровообращения, например, болезни Рейно, а также при феохромоцитоме — опухоли мозгового вещества надпочечников , вырабатывающей адреналин, который сужает сосуды. Ограниченность применения лекарственных средств данной подгруппы связана с тем, что, блокируя α ₂ -рецепторы, препараты нарушают регуляцию норадреналина, вызывая его активное высвобождение, и, как следствие, восстанавливая адренергическую передачу. Реализация данного процесса приводит также к нарушению стабильности блокирующего действия на α ₁ -рецепторы. Клинически данные механизмы проявляются в виде тахикардии .

Фентоламин

Фентоламин (лат. Phentolaminum) представляет собой кристаллический порошок белого цвета, иногда с кремовым оттенком. По химической структуре фентоламин близок с клонидином — гипотензивным препаратом центрального действия — однако, в отличие от него, оказывает альфа-адреноблокирующее действие, приводящее к расширению сосудов периферии (в особенности артериол и прекапилляров), что, в свою очередь, ведёт к снижению артериального и венозного давления , а также улучшает трофику тканей и кровоснабжения слизистых оболочек. В связи с этими эффектами, фентоламин нашёл применение в лечении нарушения периферического кровоснабжения, трофических язв нижних конечностей, пролежней , обморожений, вялотекущих ран, а также для диагностики и купирования гипертонических кризов, связанных с феохромоцитомой .

Тропафен

Тропафен (лат. Tropaphenum) — белый или с серовато-кремовым оттенком порошок, эфир тропина, по химической структуре близкий к атропину . Тропафен обладает выраженным вазодилатирующим эффектом, что способствует снижению артериального давления. Вызывая регрессирование сосудистого спазма, данный альфа-адреноблокатор усиливает насыщение тканей кровью, облегчая болевые ощущения и способствуя улучшению ходьбы. Применяется при эндартериитах , болезни Рейно, акроцианозе , а также для лечения медленно заживающих ран и трофических язв. В качестве диагностического и лечебного средства нашёл своё применение при катехоламинпродуцирующих образованиях надпочечников .

Пирроксан

Пирроксан (лат. Pyrroxanum) представляет собой белый кристаллический порошок, иногда с желтоватым оттенком. Обладает как периферическим, так и центральным альфа-адреноблокирующим действием. Применяется препарат для лечения диэнцефальной патологии, протекающей по симпатико-адреналовому пути, купирования гипертонических кризов, а также в качестве профилактического средства при синдроме Меньера, при морской и воздушной болезни, причём наиболее выраженный эффект отмечается при совместном приёме с холинолитиками и противогистаминными средствами . Пирроксан обладает также противотревожным (при гиперсимпатикотонии) и противозудным свойствами .

Бутироксан

Бутироксан (лат. Butiroxanum) — кристаллический порошок белого цвета, отличающийся от пирроксана только одной дополнительной метиленовой группой, что и определяет подобие фармакологических эффектов. Бутироксан, помимо влияния на альфа-адренорецепторы, способен также частично блокировать центральные н-холинорецепторы . В клинической практике бутироксан применяется для лечения артериальной гипертензии, особенно с кризовым течением, в качестве лечебного и профилактического средства при гипоталамических симпато-тонических дистоний, проявляющихся вегетососудистыми кризами. Отличительным свойством от пирроксана является более эффективное проявления терапевтического эффекта при терапии стволовых вагоинсулярных вегетососудистых дистоний , протекающих на фоне нормального или пониженного артериального давления (в случае смешанных форм) .

Избирательные блокаторы α ₁ -адренорецепторов

Общая характеристика

Блокаторы α ₁ -адренорецепторов обладают гипотензивным и гиполипидемическим действием, а также положительно влияют на углеводный обмен и мочеиспускание .

Гипотензивное действие обусловлено расширением артерий и вен за счёт уменьшения периферического сопротивления сосудов, в результате которого и происходит снижение артериального давления . Приём блокаторов α ₁ -адренорецепторов также за счёт модуляции высвобождения норадреналина, способствует рефлекторной стимуляции сердечного выброса , снижению выделения с мочой альбумина и, при длительной монотерапии, обратному развитию гипертрофии левого желудочка (в среднем, до 10 %) . При этом изменения почечного кровотока и экстракции электролитов не наблюдается . Имеются научные данные, согласно которым блокаторы α ₁ -рецепторов обладают и центральным механизмом действия, осуществляемым в результате снижения центрального синаптического тонуса .

Гиполипидемическое действие проявляется в виде достоверного снижения показателей общего холестерина , липопротеинов низкой плотности и, в большей степени, триглицеридов , а также роста концентрации липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) . Положительно влияние на липидный обмен связано с антагонизмом α ₁ -блокаторов к участвующим в обмене холестерина и триглицеридов α ₁ -рецепторам, снижением активности участвующей в биосинтезе холестерина в печени 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктазы , а также в стимулировании синтеза основного белка ЛПВП — аполипопротеина A1 .

При длительном приёме препаратов данной подгруппы отмечено снижение концентрации глюкозы в крови и степени инсулинорезистентности . Данные эффекты реализуются путём усиления чувствительности тканей к глюкозе, а также активацией её инсулинозависимой утилизации, чему способствуют как снижение артериального давления, так и улучшение кровотока в мышечной ткани .

Улучшение мочеиспускания, связанное с регрессом гиперпластических процессов в предстательной железе , объясняется тем, что блокаторы α ₁ -адренорецепторов способны расслаблять мышечный тонус уретры в области простаты и мускулатуру самой железы .

Празозин

Празозин (лат. Prasosinum) представляет собой белый или белый с кремовым оттенком кристаллический порошок, избирательно блокирует α ₁ -адренорецепторы, благодаря чему удаётся повлиять на сосудосуживающий эффект норадреналина без изменения иных его свойств. Способность в минимальной степени влиять на α ₂ -рецепторы (примерно в 1000 раз более эффективен при воздействие на α ₁ -рецепторы) обусловила отсутствие в большинстве случаев тахикардии при лечении данным препаратом . Празозин способствует расширению вен (в большей степени) и артерий, лимитирует возврат венозной крови к сердцу, благотворно влияя на его работу (снижение преднагрузку и постнагрузку на миокард ), причём понижения минутного объёма при этом не происходит. Помимо адреноблокирующего действия на α ₁ -рецепторы, празозин оказывает в меренной степени холинолитический эффект . Биодоступность празозина находится в диапазоне от 50 до 85 %, трансформация происходит в печени. Обладает коротким периодом полувыведения (2—4 часа). Применяется препарат в комплексном лечении артериальной гипертензии и нарушениях периферического кровообращения. Отмечена эффективность празозина в терапии ранней стадии доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ), что связано с увеличением просвета простатической части мочеиспускательного канала и шейки мочевого пузыря , в которых сконцентрированы α ₁ -адренорецепторы .

Теразозин

Теразозин — хорошо растворимый в воде кристаллический порошок белого цвета, по химическому строению близок к празозину, от которого отличается наличием тетрагидрофуранового цикла. Для препарата характерна высокая биодоступность, биотрансформация происходит в печени. Период полувыведения колеблется от 9 до 12 часов . Приём теразозина приводит к длительному блокированию постсинаптических рецепторов, расположенных в сосудах, простате и мочевом пузыре, что нашло применение в лечении артериальной гипертензии и ДГПЖ .

Доксазозин

Доксазозин (лат. Doxazosinum), выпускаемый в виде монометансульфоната (мезилата), представляет собой труднорастворимый в воде порошок белого цвета. По химической структуре схож с празозином, однако обладает более длительным действием. Биодоступность находится на урвоне 65 %, максимальное значение в крови достигается спустя 2—3 часа. Период полувыведения составляет от 19 до 22 часов. Применяется доксазозин для лечения артериальной гипертензии и ДГПЖ .

Альфузолин

Альфузолин (лат. Alfusolinum) — уроселективный α ₁ -адреноблокатор, близкий по строению к теразозину. Способен блокировать рецепторы, которые расположены в простате, уретре и мочевом пузыре. При условии соблюдения терапевтических доз, на артериальное давление влияния не оказывает, ввиду того, что не затрагивает α ₁ -адренергические рецепторы сосудов. Биодоступность препарата составляет около 50—60 %, достигая максимальной концентрации в крови через 3 часа после приёма. Период полувыведения, по разным источникам, составляет 5—8 часов .

Альфузолин применяется для улучшения мочеиспускания при ДГПЖ . При терапии данным препаратом у восприимчивых пациентов возможно удлинение интервала ST .

Тамсулозин

Тамсулозин (лат. Tamsulosinum), как и альфузозин, является уроселективным α ₁ -адреноблокатором, оказывая преимущественный терапевтический эффект на расположенные в простате, шейке мочевого пузыря и простатической части уретры α ₁ -адренорецепторы. На сосуды существенного влияния не оказывает (при условии соблюдения лечебных доз). Тамсулозин обладает высокой биодоступностью (достигает 100 %), период полувыведения, согласно разным источникам, составляет от 9—15 до 12—19 часов после приёма. Биотрансформация препарата происходит в печени .

Областью применения тамсулозина является терапия ДГПЖ . Согласно проведённым исследованиям, приём тамсулозина может спровоцировать интраоперационный синдром атоничной радужки, что нужно учитывать при планировании оперативного вмешательства по поводу катаракты .

Примечания

Литература

На русском языке

• Беляков В.И. Основы физиологии нейротрансмиттерных систем: учеб. пособие. — Самара: «Самарский университет», 2008. — 80 с.
• Большая российская энциклопедия : [в 35 т.] / гл. ред. Ю. С. Осипов . — М. : Большая российская энциклопедия, 2004—2017.
• Машковский М. Д. . — М. : Новая волна, 2010. — 1216 с. — ISBN 978-5-7864-0218-7 .
• Т. 3 // Руководство по кардиологии: учебное пособие в 3 т. / под ред. Сторожакова Г.И., Горбаченкова Л.А. — М. : ГЭОТАР-медиа, 2009. — 512 с. — ISBN 978-5-9704-0965-7 .
• Фармакология / Под ред. Р.Н. Аляутдина. — М. : ГЭОТАР-МЕД, 2004. — 592 с. — ISBN 5-9231-0441-5 .
• Харкевич Д.А. Фармакология. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2021. — 752 с. — ISBN 978-5-9704-5883-9 .
• Чабанова В. С. Фармакология. — Мн. : Вышэйшая школа, 2013. — 447 с. — ISBN 978-985-06-2234-1 .

На английском языке

• James M. Ritter, Lionel D. Lewis, Timothy G.K. Mant and Albert Ferro. A Textbook of Clinical Pharmacology and Therapeutics. — 5th Edition. — London: Hachette Livre, 2008. — 465 с. — ISBN 978-0-340-90046-8 .
• Basic & Clinical Pharmacology / Edited by Bertram G. Katzung. — 14th Edition. — New York City: McGraw-Hill Education, 2018. — ISBN 978-1-259-64115-2 .