Interested Article - PTEN

susan
  • 2021-02-01
  • 1

PTEN (сокр. от англ. p hosphatase and ten sin homolog deleted on chromosome 10 ) — фосфатаза с двойной субстратной специфичностью, продукт гена PTEN . Субстратами этой фосфатазы могут быть как белки , так и фосфатидилинозитол-3-фосфаты . PTEN катализирует отщепление фосфатной группы в положении 3D инозитольного кольца фосфатидилинозитол-3-фосфатов, лишая их таким образом функций вторичных посредников при передаче сигнала в клетке . Эта фосфатаза является одним из немногих негативных регуляторов PI3K/AKT/mTOR-сигнального пути , что делает её антионкобелком . Ген PTEN часто бывает мутирован при различных типах злокачественных опухолей .

История открытия и структура гена

В 1980-х годах было обнаружено, что в ряде злокачественных опухолей головного мозга , мочевого пузыря и предстательной железы происходит частичная или полная потеря 10-й хромосомы . Однако только в 1997 году новый ген-супрессор опухолей PTEN был картирован в локусе 10q23.3 и было установлено, что он потенциально кодирует тирозиновую фосфатазу . Было установлено, что этот ген часто претерпевает мутации при различных видах спорадического рака, а также в случае наследственной предрасположенности к нему .

Последующие эксперименты на мышах, у которых этот ген был нокаутирован , показали важную роль PTEN в подавлении роста опухолей некоторых тканей, в работе сердца и мозга , метаболизме глюкозы , а также в дифференцировке и пролиферации Т- и В-лимфоцитов .

Ген PTEN имеет размер 105 тысяч пар оснований и содержит 9 экзонов .

Структура белка

Фосфатаза PTEN состоит из 403 аминокислотных остатков и содержит аминокислотный мотив ( I / V ) H C X A G XX R ( S / T )G (где Х — любая аминокислота), характерный для тирозиновых протеинфосфатаз и фосфатаз двойной субстратной специфичности. PTEN содержит следующие структурные компоненты: короткий N-концевой домен связывания фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата (PBD, 1—13 а. о.), фосфатазный домен (14—185 а. о.), домен C2 (190—350 а. о.), C-концевой домен (351—400 а. о.) и мотив, связывающий PDZ-домен (401—403 а. о.) .

N-концевой фрагемент PTEN имеет голомогическое сходство по аминокислотной последовательности с актинсвязывающим белком тензином 1 (TNS1), откуда эта фосфатаза и получила своё название. Фосфатазный домен состоит из пятицепочечного β-листа , окружённого двумя α-спиралями с одной стороны и четырьмя — с другой. Домен C2 представляет собой β-сэндвич из двух антипараллельных β-листов с двумя короткими α-спиралями между этими листами. Этот домен отвечает за связывание липидов и удержание молекулы в мембране. С-концевой домен содержит PEST-последовательность и отвечает за регуляцию стабильности белка. Мутации, являющиеся причиной злокачественного перерождения клеток , обнаруживаются во всех доменах PTEN, что говорит об их важности для антионкогенной функции белка .

Функции

Уникальная фосфатидид-3-фосфатазная активность PTEN делает её одним из ключевых супрессоров опухолей в организме. PTEN катализирует отщепление фосфатной группы в положении 3D инозитольного кольца фосфатидилинозитол-3-фосфатов, тормозя передачу сигнала по PI3K/AKT/mTOR-сигнальному пути. К белковым субстратам PTEN относятся FAK, ETS2, Sp1, PDGFR . Нормальная работа PTEN необходима для контроля за пролиферацией клеток и их внедрением в соседние ткани. Делеция этого гена приводит к избытку андрогенов и дисфункции яичников у мышей .

Роль в развитии заболеваний

В соответствии с антионкогенной функцией PTEN, нарушение её нормальной работы приводит к формированию опухолей . Мутации в гене PTEN ассоциированы с несколькими наследственными синдромами , характеризующимися развитием множественных доброкачественных опухолей в различных органах и тканях. К таким синдромам относятся синдром Коудена и болезнь Лермитт-Дуклос. Кроме того, мутации или биохимическая инактивация PTEN обуславливают предрасположенность к ряду онкологических заболеваний, таких как рак простаты , эндометрия и глиома . В экспериментах на мышах обнаружено что повысив с помощью генной терапии дозу гена PTEN или генетически заингибировав его прямую мишень фосфоинозитид-3-киназу класса 1 (PI3K), что эквивалентно активации PTEN, можно продлить жизнь мышей .

См. также

Ген-супрессор опухолей

Примечания

  1. ↑ - Ensembl , May 2017
  2. ↑ - Ensembl , May 2017
  3. Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. . Архивировано из 6 декабря 2013 года.
  6. ↑ Song M. S., Salmena L., Pandolfi P. P. The functions and regulation of the PTEN tumour suppressor // Nat. Rev. Mol. Cell Biol.. — 2012. — Т. 13 , вып. 5 . — С. 283—296 . — doi : . — .
  7. Li J., Yen C., Liaw D., Podsypanina K., Bose S., Wang S. I., Puc J., Miliaresis C., Rodgers L., McCombie R., Bigner S. H., Giovanella B. C., Ittmann M., Tycko B., Hibshoosh H., Wigler M. H., Parsons R. PTEN, a putative protein tyrosine phosphatase gene mutated in human brain, breast, and prostate cancer (англ.) // Science : journal. — 1997. — Vol. 275 , no. 5308 . — P. 1943—1947 . — doi : . — .
  8. Steck P. A., Pershouse M. A., Jasser S. A., Yung W. K., Lin H., Ligon A. H., Langford L. A., Baumgard M. L. , Hattier T., Davis T., Frye C., Hu R., Swedlund B., Teng D. H., Tavtigian S. V. Identification of a candidate tumour suppressor gene, MMAC1, at chromosome 10q23.3 that is mutated in multiple advanced cancers (англ.) // Nat Genet. : journal. — 1997. — Vol. 15 , no. 4 . — P. 356—362 . — doi : . — .
  9. Li D. M., Sun H. TEP1, encoded by a candidate tumor suppressor locus, is a novel protein tyrosine phosphatase regulated by transforming growth factor beta // Cancer Res.. — 1997. — Т. 57 , вып. 11 . — С. 2124—2129 . — .
  10. Liaw D., Marsh D. J., Li J., Dahia P. L., Wang S. I., Zheng Z., Bose S., Call K. M., Tsou H. C., Peacocke M., Eng C., Parsons R. Germline mutations of the PTEN gene in Cowden disease, an inherited breast and thyroid cancer syndrome // Nat. Genet.. — 1997. — Т. 16 , вып. 1 . — С. 64—67 . — doi : . — .
  11. Marsh D. J., Dahia P. L., Zheng Z., Liaw D., Parsons R., Gorlin R. J., Eng C. Germline mutations in PTEN are present in Bannayan-Zonana syndrome // Nat. Genet.. — 1997. — Т. 16 , вып. 4 . — С. 333—334 . — doi : . — .
  12. Kishimoto H., Hamada K., Saunders M., Backman S., Sasaki T., Nakano T., Mak T. W., Suzuki A. // Cell Struct. Funct.. — 2003. — Т. 28 , вып. 1 . — С. 11—21 . — . 4 марта 2016 года.
  13. ↑ Aguissa-Touré A. H., Li G. Genetic alterations of PTEN in human melanoma // Cell. Mol. Life Sci.. — 2012. — Т. 69 , вып. 9 . — С. 1475—1491 . — doi : . — .
  14. McCubrey J. A., Steelman L. S., Chappell W. H., Abrams S. L., Montalto G., Cervello M., Nicoletti F., Fagone P., Malaponte G., Mazzarino M. C., Candido S., Libra M., Bäsecke J., Mijatovic S., Maksimovic-Ivanic D., Milella M., Tafuri A., Cocco L., Evangelisti C., Chiarini F., Martelli A. M. // Oncotarget. — 2012. — Т. 3 , вып. 9 . — С. 954—987 . — . 25 мая 2021 года.
  15. Zi-Jian Lan, M. S. Krause, S. D. Redding, X. Li, G. Z. Wu. // Molecular and Cellular Endocrinology. — 2017-03-15. — Т. 444 . — С. 26—37 . — ISSN . — doi : . 24 марта 2017 года.
  16. . Дата обращения: 15 ноября 2013. 13 октября 2018 года.
  17. Ortega-Molina, A., Efeyan, A., Lopez-Guadamillas, E., Muñoz-Martin, M., Gómez-López, G., Cañamero, M., ... & Gonzalez-Barroso, M. M. // Cell metabolism. — 2012. — Т. 15 , вып. 3 . — С. 382—394 . — doi : . — . 12 мая 2013 года.
Источник —

susan
  • 2021-02-01
  • 1
  • Tags:

Same as PTEN

The title for the last searches