Interested Article - Глутаматдекарбоксилаза

melania
  • 2020-08-29
  • 2

Обозначения
Символы ; GAD65, MGC161605, MGC161607
HGNC
OMIM
PDB
UniProt
Другие данные
Шифр КФ
Локус 10-я хр. ,
?
Срез мозга крысы, 1-й день после рождения. Высокая концентрация маркера, связывающего эмбриональные формы GAD67, наблюдается в районе субвентрикулярной зоны (SVZ). Часть изображения из статьи Popp et al., 2009.
Временные вспышки выработки GAD67 отмечаются в развивающемся эмбрионе и за пределами мозга: экспрессия гена GAD1 при росте вибрисс . Из статьи Maddox et al., 2001.

Глутаматдекарбоксилаза ( англ. Glutamate decarboxylase, GAD, GAD65, GAD67, шифр КФ ) — фермент , катализирующий преобразование глутамата в ГАМК посредством декарбоксилирования по следующей реакции:

HOOC-CH 2 -CH 2 -CH(NH 2 )-COOH → CO 2 + HOOC-CH 2 -CH 2 -CH 2 NH 2 .

Кофактором GAD является пиридоксальфосфат .

В организме млекопитающих GAD существует в виде двух изоформ — GAD67 и GAD65, кодируемых двумя генами — и (локализованы на 2-ой (GAD1) и 10-ой хромосомах (GAD2) соответственно). Коды 67 и 65 указывают на молекулярный вес изоформ — 67 кДа и 65 кДа. Оба гена экспрессированы в мозге , использующем ГАМК в качестве нейротрансмиттера , GAD2 также экпрессирован в поджелудочной железе . GAD65 обнаруживается в основном в синаптических терминалях, а GAD67 также и в теле нейрона и в аксонах.

Известны как минимум два дополнительных транскрипта GAD1, I-80 и I-86, они обнаружены в мозге на стадии эмбрионального развития ( англ. EGAD; embryonic GAD ). Оба транскрипта кодируют ферментативно неактивную разновидность белка массой 25 kDa (GAD25), а I-80 - также ферментативно активный белок GAD44. По данным одного исследования на крысах , эмбриональные формы GAD67 и после рождения обнаруживаются в областях активного нейрогенеза , нейромиграции и интеграции новых нейронов: субвентрикулярной зоне , ростральном миграционном тракте и обонятельной луковице .

Исследования на животных

У мышей, нокаутных по GAD65, не отмечено изменения концентрации ГАМК в мозге и отклонений в поведении, за исключением несколько повышенной склонности к судорогам . Напротив, GAD-67 нокаут вызывает нарушение развития и гибель грызунов вскоре после рождения. У GAD67-нокаутных мышей отмечается расщепление нёба , но в структуре мозга не заметно явных дефектов.

При индукции судорог у грызунов наблюдается всплеск экспрессии GAD67 в зубчатой извилине гиппокампа .

Роль в патологии

Появление к GAD65 и GAD67 иногда предшествует развитию инсулинзависимого сахарного диабета . , . Отмечается схожесть GAD65 с аминокислотными последовательностями некоторых вирусов (например, P2-C белком ), и это гипотетически может играть роль в развитии аутоиммунной реакции, однако твёрдых подтверждений существования такого механизма развития диабета у человека пока не получено. Проводятся исследования рекомбинантного GAD65 ( ) для замедления либо предотвращения развития аутоиммунного диабета .

Значительное снижение экспрессии GAD67 отмечается в ГАМК-эргических интернейронах мозга при шизофрении и психотической форме биполярного расстройства . Одна из рабочих гипотез ("эпигенетическая") связывает это с повышенным уровнем ДНК метилтрансферазы-1 . Уровень DMNT1 варьирует в разных слоях ГАМК-эргических нейронов и наряду с GAD67 предположительно может снижать экспрессию белка рилин . При этом стоит отметить, что данные результаты получены при анализе образцов мозга пациентов, длительное время получавших антипсихотическую терапию, способную вносить изменения в работу мозга и экспрессию GAD, а также на животных моделях.

Также антитела к GAD часто обнаруживаются у пациентов с редким синдромом мышечной скованности .

В одной семье, члены которой страдают редкой спастической квадриплегией ( OMIM 603513), отмечена миссенсная мутация гена GAD1.

На основании данных о вызванном GAD67-нокаутом расщеплении нёба у мышей , Kanno et al. провели генетический анализ вариаций гена GAD1 в японской популяции, и результаты показали, что гаплотипы гена могут играть роль в расщеплении губы и нёба у людей.

Литература

  • Б.С.Сухарева, Е.Л.Дарий, Р.Р.Христофоров - "Успехи биологической химии", 2001

Ссылки

Экспрессия эмбриональных форм GAD67 в мозге крысы на 1-й день после рождения (слева) и на 90-й день (справа). SVZ - субвентрикулярная зона . RMS - ростральный миграционный тракт . CBL - мозжечок . GCL - слой гранулярных клеток. SEL - субэпендимный слой. HC - гиппокамп . S - стриатум . Часть изображения ( авторадиограмма ) из статьи Popp et al., 2009.

Примечания

  1. ↑ Popp A., Urbach A., Witte O.W., Frahm C. (англ.) // PLoS ONE : journal. — 2009. — Vol. 4 , no. 2 . — P. e4371 . — doi : . — . — PMC . 24 сентября 2019 года.
  2. Dynamic expression of a glutamate decarboxylase gene in multiple non-neural tissues during mouse development. Maddox DM, Condie BG. BMC Dev Biol. 2001;1:1. Epub 2001 Jan 8.
  3. Kaufman DL, Houser CR, Tobin AJ. Two forms of the gamma-aminobutyric acid synthetic enzyme glutamate decarboxylase have distinct intraneuronal distributions and cofactor interactions. J Neurochem. 1991;56:720–723.
  4. Szabo G, Katarova Z, Greenspan R. . Mol Cell Biol. 1994;14:7535–7545.
  5. ↑ Asada, H.; Kawamura, Y.; Maruyama, K.; Kume, H.; Ding, R.-G.; Kanbara, N.; Kuzume, H.; Sanbo, M.; Yagi, T.; Obata, K. : Cleft palate and decreased brain gamma-aminobutyric acid in mice lacking the 67-kDa isoform of glutamic acid decarboxylase. Proc. Nat. Acad. Sci. 94: 6496-6499, 1997.
  6. ↑ Condie, B. G.; Bain, G.; Gottlieb, D. I.; Capecchi, M. R. : Cleft palate in mice with a targeted mutation in the gamma-aminobutyric acid-producing enzyme glutamic acid decarboxylase 67. Proc. Nat. Acad. Sci. 94: 11451-11455, 1997.
  7. Szabo G, Kartarova Z, Hoertnagl B, Somogyi R, Sperk G. Differential regulation of adult and embryonic glutamate decarboxylases in rat dentate granule cells after kainate-induced limbic seizures. Neuroscience. 2000;100:287-295.
  8. Baekkeskov S, Aanstoot HJ, Christgau S, Reetz A, Solimena M, Cascalho M, Folli F, Richter-Olesen H, De Camilli P. (1990) Identification of the 64K autoantigen in insulin-dependent diabetes as the GABA-synthesizing enzyme glutamic acid decarboxylase. Nature. 347(6289):151-6.
  9. Albert L.J., Inman R.D. (англ.) // The New England Journal of Medicine : journal. — 1999. — December ( vol. 341 , no. 27 ). — P. 2068—2074 . — .
  10. Woo TU, Walsh JP, Benes FM. (2004) Arch Gen Psychiatry. 61(7):649-57. Density of glutamic acid decarboxylase 67 messenger RNA-containing neurons that express the N-methyl-D-aspartate receptor subunit NR2A in the anterior cingulate cortex in schizophrenia and.
  11. Guidotti, A., Auta, J., Davis, J. M., DiGiorgi-Gerenini, V., Dwivedi, J., Grayson, D. R., Impagnatiello, F., Pandey, G. N., Pesold, C., Sharma, R. F., et al. (2000) Decrease in reelin and glutamic acid decarboxylase67 (GAD67) expression in schizophrenia and bipolar disorder: a postmortem brain study. Arch. Gen. Psychiatry 57, 1061—1069.
  12. Ruzicka WB, Zhubi A, Veldic M, Grayson DR, Costa E, Guidotti A. (2007) Selective epigenetic alteration of layer I GABAergic neurons isolated from prefrontal cortex of schizophrenia patients using laser-assisted microdissection. Mol Psychiatry. doi:10.1038/sj.mp.4001954.
  13. Kundakovic M, Chen Y, Costa E, Grayson DR. (2006) DNA Methyltransferase Inhibitors Coordinately Induce expression of the Human Reelin and GAD67 Genes. Mol Pharmacol. от 26 сентября 2007 на Wayback Machine от 26 сентября 2007 на Wayback Machine полный текст в свободном доступе (формат PDF) (англ.) ] от 26 сентября 2007 на Wayback Machine
  14. Fatemi S.H., Reutiman T.J., Folsom T.D. (англ.) // (англ.) ( : journal. — Elsevier , 2009. — April. — doi : . — . 28 августа 2017 года.
  15. Lohmann T., Hawa M., Leslie R.D., Lane R., Picard J., Londei M. (англ.) // The Lancet : journal. — Elsevier , 2000. — July ( vol. 356 , no. 9223 ). — P. 31—5 . — doi : . — .
  16. Lynex C.N., Carr I.M., Leek J.P., Achuthan R., Mitchell S., Maher E.R., Woods C.G., Bonthon D.T., Markham A.F. (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2004. — November ( vol. 4 , no. 1 ). — P. 20 . — doi : . — . — PMC . 26 февраля 2008 года.
  17. Kanno, K.; Suzuki, Y.; Yamada, A.; Aoki, Y.; Kure, S.; Matsubara, Y. : Association between nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate and the glutamic acid decarboxylase 67 gene in the Japanese population. Am. J. Med. Genet. 127A: 11-16, 2004.
Источник —

melania
  • 2020-08-29
  • 2
  • Tags:

Same as Глутаматдекарбоксилаза

The title for the last searches