Гиалуронида́зы — семейство ферментов, расщепляющих гиалуроновую кислоту на моносахариды , относятся к эндогликозидазам . Помимо гиалуроновой кислоты, они расщепляют другие мукополисахариды кислот .

Гиалуронидазы делятся на три функциональных типа: эндо-β-N-ацетилгексозаминидазы (гиалуронидазы млекопитающих), эндо-β-D-глюкуронидазы (обнаружены у пиявок и нематод), гиалуронатлиазы (микробные гиалуронидазы) .

В организме человека гиалуронидазы присутствуют во многих органах и жидкостях тела. На 2020 год известны 6 человеческих гиалуронидаз .

Гиалуронидазы применяются в медицине с начала 1960-х годов .

Описание

Гиалуронидазы обнаружены в яичках, селезенке, коже, глазах, печени, почках, матке и плаценте ..

Гиалуронидазы разеделены на три группы в зависимости от продуктов ферментативной реакции с их участием . Первый тип — гиалуронидазы млекопитающих, которые разрывают β-1,4 гликозидные связи с получением тетрасахаридов, называются гиалуроноглюкозидазами или эндо-β-N-ацетилгексозаминидазы. Второй тип — гиалуронидазы пиявок и нематод, они разрезают β-1,3 гликозидные связи, в результате чего получаются пентасахариды и гексасахариды, это эндо-β-D-глюкуронидазы. Третий тип — микробные гиалуронидазы — являются гиалуронатлиазами, они не катализируют гидролизные реакции, но с помощью реакции β-элиминации при β-1,4 гликозидных связях образуют ненасыщенные дисахариды .

На 2020 год известно шесть функциональных гиалуронидаз человека: (кодируется геном HYAL1 ), (кодируется геном HYAL2 ), (кодируется геном HYAL3 ), ( HYAL4 ) и (кодируется геном SPAM1 ) и Гиалуронидаза-6 (кодируется геном HYALP1) . Также псевдоген HYAL6 ^{[ уточнить ]} . HYAL1 и HYAL2 являются основными гиалуронидазами и присутствуют в большинстве тканей. HYAL2 отвечает за расщепление высокомолекулярной гиалуроновой кислоты, которая в основном связана с рецептором CD44 . Полученные фрагменты различного размера затем дополнительно гидролизуются HYAL1 после интернализации в эндолизосомы, в результате получаются олигосахариды гиалуроновой кислоты

Гены HYAL1-3 сгруппированы в третьей хромосоме , а гены HYAL4-6 сгруппированы в седьмой хромосоме человека .

История открытия

Впервые о способности экстракта из семенников быка увеличивать проницаемость тканей сообщил Ф. Дюран-Рейналь (F. Duran-Reynals) в 1928 году . Действующий агент был назван фактором распространения ( англ. spreading factor), вследствие его способности увеличивать скорость распространения вирусных вакцин от места подкожной инъекции. В 1931 году аналогичный фактор был выделен из сперматозоидов . В 1936 — 37 годах Карл Мейер с сотр. доказали способность фактора распространения из семенников быка деградировать полисахаридные кислоты, выделенные из стекловидного тела глаза, пупочных канатиков и бактерий рода Streptococcus и показали, что его действие аналогично действию выделенного ими автолитического фермента бактерий рода Pneumococcus . У различных авторов того времени данный фермент имел различные названия: фактор диффузии ( англ. diffusing factor), муколитический фермент, муциназа. В 1949 году К. Мейером с сотр. был введен термин гиалуронидаза для обозначения группы ферментов различного происхождения, способных расщеплять кислые мукополисахариды. С этого времени термин «гиалуронидаза» начал использоваться различными авторами как синоним «фактора распространения», что не совсем корректно, поскольку в то время как все гиалуронидазы действуют как фактор диффузии, не все факторы диффузии являются гиалуронидазами. ^{[ источник не указан 858 дней ]}

В 1971 году Карл Мейер ( англ. Karl Meyer ) сгруппировал гиалуронидазы по продуктам ферментативной реакции .

Общая классификация и источники

В соответствии с классификацией, данной Карлом Мейером , гиалуронидазы можно разделить на типы с использованием таких признаков как источник фермента, используемые субстраты , условия и тип катализируемой реакции, образующиеся продукты.

• Тип I. Гиалуронидазы тестикулярного типа (гиалуронат-эндо-β-N-ацетилгексозаминидазы, КФ 3.2.1.35)

• Тип Ia. Собственно тестикулярная гиалуронидаза. Содержится в семенниках и в сперме млекопитающих , молоках рыб.
• Тип Ib. Лизосомальная гиалуронидаза. Содержится в лизосомах клеток различных тканей ( печень , и др.), а также в некоторых физиологических жидкостях ( сыворотка крови , синовиальная жидкость и др.)
• Тип Ic. Субмандибулярная гиалуронидаза. Содержится в слюне и слюнных железах млекопитающих , в пчелином и змеином ядах.

• Тип II. Гиалуронидаза слюны пиявок (гиалуронат-эндо-β-глюкуронидаза, КФ 3.2.1.36) Содержится в слюне и слюнных железах пиявок . Впервые была обнаружена в слюне медицинской пиявки .
• Тип III. Микробные гиалуронидазы (гиалуронат-лиазы; элиминирующие гиалуронат-эндо-β-N-ацетилгексозаминидазы, КФ 4.2.99.1)

• Тип IIIa. Выделяется из многих видов бактерий ( Clostridium perfringens , , пневмококка , родов Streptococcus , Staphylococcus , и др.).
• Тип IIIb. Выделяется из бактерий рода Streptomyces . Содержится в почве .

Химические свойства

Субстраты и ингибиторы

Субстратами гиалуронидаз могут являться следующие мукополисахариды : гиалуроновая кислота , хондроитин , хондроитин сульфаты , , а также их олигосахаридные производные (от гексасахаридов и выше) .

подвергается гидролизу гиалуронидазами в меньшей степени, поскольку выступает в роли как субстрата, так и ингибитора данного фермента. Также действие гиалуронидаз ингибируется некоторыми , схожими по структуре с субстратами (напр. гепарин , кератан-сульфат ), и солями тяжёлых металлов (в наибольшей степени меди и железа ).

Ферментативная активность: реакции и условия

Тип I

Гидролизуют β-N-ацетилгексозаминидные связи субстрата. Конечными продуктами гидролиза являются тетрасахариды , имеющие аминосахар на восстанавливающем конце молекулы.

Кроме того, тестикулярная (Ia) и лизосомальная (Ib) Гиалуронидазы способны к трансгликозилазной активности, проявляющейся в перенесении дисахаридных фрагментов между молекулами субстрата.

Тестикулярная гиалуронидаза проявляет ферментативную активность в диапазоне рН 4,0 — 7,0. Для лизозомальной и субмандибулярной (Ic) гиалуронидаз такой диапазон более узок (3,5 — 4,5).

Собственно тестикулярная гиалуронидаза, в отличие от всех остальных гиалуронидаз, обладает высокой термической стабильностью и сохраняет ферментативную активность до 50 °C.

Тип II

Гидролизует β-глюкуронидные связи исключительно в гиалуроновой кислоте. Конечными продуктами гидролиза являются тетрасахариды, имеющие глюкуроновую кислоту на восстанавливающем конце молекулы.

Оптимальное значение рН для гиалуронидаз данного типа равно 6,0.

Тип III

Гидролизуют β-N-ацетилгексозаминидные связи субстрата, одновременно с этим дегидратируя по 4-й связи остаток уроновой кислоты на невосстанавливающем конце молекулы.

Конечными продуктами ферментативной реакции в случае гиалуронидазы типа IIIa являются дисахариды с аминосахаром на восстанавливающем конце молекулы.

В случае гиалуронидазы типа IIIb субстратом является исключительно гиалуроновая кислота, а конечными продуктами являются тетра- и гексасахариды с N-ацетил глюкозамином на восстанавливающем конце молекулы.

Оптимальные для проявления ферментативной активности микробных гиалуронидаз значения рН различаются в зависимости от природы субстрата: для сернокислых эфиров ( хондроитин сульфаты , дерматан-сульфат) оптимальными являются значения рН 8,0 — 9,0, в то время как для гиалуроновой кислоты и хондроитина — значения в районе 6,8.

Биологические функции

Большинство функций, которые выполняют гиалуронидазы в живой природе, связаны с их способностью увеличивать проницаемость тканей за счёт снижения вязкости мукополисахаридов , входящих в их состав.

Тестикулярная гиалуронидаза, содержащаяся в акросомах сперматозоидов млекопитающих, способствует процессу оплодотворения яйцеклетки . Гиалуронидазы ядов змей и насекомых, а также слюны пиявок увеличивают проницаемость капилляров в месте укуса.

Также гиалуронидазы выступают в качестве пищеварительного фермента (гиалуронидазы бактерий, слюны млекопитающих).

Повышенная активность гиалуронидазы характерна для многих клеточных линий метастазирующих злокачественных опухолей; делаются попытки использовать препараты, подавляющие эту активность, в качестве противоопухолевых средств .

Применение

В медицине

Гиалуронидазы в США и Европейских странах разрешены к применению для рассасывания подкожной жидкости при гиподермоклизе, для ускорения всасывания и диспергирования лекарств в подкожной ткани (в качестве адъюванта), для борьбы с экстравазацией, для стимулирования всасывания контрастных сред при ангиографии мочевыводящих путей. Также применяются для ускорения рассасывания гематом .

Кроме того, они иногда применяются вне стандартных протоколов англ. off-label для растворения филлеров с гиалуроновой кислотой (которые используются в косметологии), для лечение гранулёматозных реакций на инородное тело и при лечении некроза кожи, вызванного инъекциями филлера .

В разделе не хватает ссылок на источники (см. рекомендации по поиску ). Информация должна быть проверяема , иначе она может быть удалена. Вы можете статью, добавив ссылки на авторитетные источники в виде сносок . ( 18 октября 2021 )

В качестве лекарственного средства в медицине используются главным образом препараты тестикулярной гиалуронидазы, синтезирумой в настоящее время искусственно, раннее добывавшейся из семенников крупного рогатого скота , также способствует увеличению объёма движений в суставах и предупреждению образования контрактур. Основное применение — при заболеваниях, сопровождающихся ростом соединительной ткани , в косметологии , а также для увеличения биодоступности лекарств и вакцин . Принятый ранее в фармакологической практике термин «лидаза» («lydase») в настоящее время не рекомендован к использованию в качестве синонима гиалуронидазы ^{[ источник не указан 4128 дней ]} .

В процедурах экстракорпорального оплодотворения раствор тестикулярной гиалуронидазы применяют для удаления слоя фолликулярных клеток, окружающих яйцеклетку . Удаление слоя фолликулярных клеток необходимо для проведения микрохирургического оплодотворения — ИКСИ ^{[ источник не указан 4128 дней ]} .

Стрептококковая гиалуронидаза используется при диагностике стрептококковых инфекций .

В последнее время разработаны препараты, в которых ферментативной активности гиалуронидазы достигается путём иммобилизации фермента на высокомолекулярных носителях.

Повышенное содержание гиалуронидазы в моче используется как один из биохимических маркеров рака мочевого пузыря.

Прочее применение

Есть сведения о применении гиалуронидаз в кожевенном производстве ^{[ источник не указан 4741 день ]} .

Примечания

Литература

• Jung, H. Hyaluronidase : An overview of its properties, applications, and side effects : [ англ. ] // Archives of Plastic Surgery : журн. — 2020. — Vol. 47, no. 4. — P. 297–300. — doi : . — PMID . — PMC .