Дактиномицин ( актиномицин D ) — антибиотик , продуцируемый бактерией и используемый как цитостатический препарат в терапии некоторых онкологических заболеваний . Первый антибиотик, у которого была обнаружена противоопухолевая активность.

Токсичность актиномицина D препятствует его использованию в качестве собственно антибиотика для лечения инфекционных заболеваний.

С 2012 года дактиномицин исключён из Перечня ЖНВЛП .

История открытия и изучения

В 1940 г. Зельман Ваксман и выделили из Streptomyces antibioticus антибиотик, названный впоследствии актиномицином А. Позже было установлено, что этот микроорганизм продуцирует множество антибиотиков-актиномицинов (всего их описано около 100). Строение молекулы актиномицина D было установлено в 1957 г. В 60-70-е годы XX века был осуществлён полный синтез некоторых представителей актиномицинов (включая актиномицин D) . В середине 80-х годов XX века был установлен механизм проявления этим соединением своей биологической активности .

Физические свойства

По внешнему виду актиномицины - оранжево-красные мелкокристаллические вещества. Светочувствительны (разлагаются на свету). Температура плавления - 235-250 ⁰ С (актиномицин D - 235,5-236,6 ⁰ С). Плавление сопровождается медленным термическим разложением (выше 250 ⁰ С разлагаются полностью). Хорошо растворимы в бензоле , ацетоне , хлороформе , этилацетате , дмсо . Умеренно - в этаноле . Не растворимы в воде .

Химическое строение

Актиномицины представляют собой ацилированный циклопентапептидами актиноцин (2-амино-4,6-диметил--3-оксофеноксазин-1,9-дикарбоновая кислота). Пентапептидные циклы замкнуты между гидроксигруппой L-треонина и карбоксильной группой N-метил-L-валина. Многообразие актиномицинов обусловлено различиями в аминокислотном составе пентапептидных циклов и последовательностью аминокислот в них. Наиболее часто в их составе представлены: L-треонин, N-метил-L-валин, саркозин , L-пролин , D-валин , D-аллоизолейцин, L- гидроксипролин .

Получение

Актиномицины получают путём промышленного культивирования штаммов-продуцентов актиномицетов . Как правило, штаммы-продуценты вырабатывают смеси актиномицинов, состав которых зависит не только от свойств самого штамма, но и от характера питательной среды и продолжительности культивирования. Антибиотики экстрагируют из культуральной среды органическими растворителями и выделяют в индивидуальном виде методами препаративной хроматографии . Дактиномицин получают культивированием Actinomyces parvullus .

Механизм действия

Ингибирует клеточную пролиферацию путём образования стабильного комплекса с ДНК и нарушения ДНК-зависимого синтеза РНК ( транскрипции ). В ходе связывания с ДНК плоская (феноксазиновая) часть молекулы антибиотика встраивается ( интеркалирует ) между параллельными плоскостями пар оснований ДНК. Стабильность образующегося комплекса (за счёт гидрофобных взаимодействий ) увеличивают пептидные лактоны , которые входят в малую бороздку спирали ДНК, охватывая при этом около 6 пар оснований. В результате такой интеркаляции спираль ДНК частично раскручивается (приблизительно на 12 градусов). Связывание актиномицина D с ДНК является обратимым, поскольку обеспечивается только нековалентными взаимодействиями ( водородные связи феноксазиновой части молекулы антибиотика и гидрофобные взаимодействия пептидных частей с ДНК), но диссоциация (распад) образующегося при этом комплекса очень кинетически медленная, что на практике позволяет считать связывание необратимым. Образование комплекса в сочетании с частичным раскручиванием спирали ДНК и обеспечивают замедление транскрипции, что находит своё выражение в остановке клеточного деления . Выраженная способность останавливать деление клеток лежит в основе использования дактиномицина в химиотерапии раковых заболеваний .

Поскольку строение спирали ДНК одинаково как у про -, так и у эукариот , то актиномицины не обладают избирательностью действия в отношении прокариот, что препятствует их использованию в качестве собственно антибиотиков. При этом показано, что актиномицины обладают высокой антибактериальной активностью в отношении широкого спектра видов и штаммов бактерий (при концентрациях в культуральной среде свыше 0,1 мкг/мл начинают подавлять размножение грамположительных бактерий , а свыше 1 мкг/мл - грамотрицательных ) . У них выявлены и фунгицидные свойства . Высокая токсичность ( LD ₅₀ 0,5-1,3 мг/кг массы тела для мышей при внутривенном введении) , проявляющаяся в виде разнообразных и серьёзных побочных эффектов, препятствует использованию актиномицинов в терапии инфекционных заболеваний у человека.

Фармакокинетика

В значительной степени связывается с белками тканей. Метаболизируется слабо. Не проникает через гематоэнцефалический барьер . T _½ составляет 36 ч. Выводится с желчью — 50 % в неизменённом виде, почками — 10 % в неизменённом виде.

Показания

Опухоль Вильмса , рабдомиосаркома , хориокарцинома (в том числе метастатическая), метастатическая несеминоматозная , саркома Капоши , , меланома , саркома , рак яичника , рак тела матки (в составе комбинированной и/или комплексной терапии).
Иммуносупрессия при аллотрансплантации органов.

Режим дозирования

Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.

Побочное действие

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота , рвота , хейлит , эзофагит , язвенный стоматит , фарингит , анорексия , дисфагия , боли в животе, диарея , эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта , проктит .

Со стороны системы кроветворения

Анемия (вплоть до апластической анемии ), агранулоцитоз , лейкопения , тромбоцитопения , , .

Со стороны репродуктивной системы

Азооспермия , аменорея .

Дерматологические реакции

Алопеция , кожная сыпь, акне .

Местные реакции

Некроз тканей (при ).

Прочие

Общее недомогание, утомляемость, вялость, лихорадка , мышечные боли, гипокальциемия , гиперурикемия и нефропатия .

Противопоказания

Ветряная оспа , опоясывающий герпес , выраженные нарушения функции печени , беременность , повышенная чувствительность к дактиномицину. Не применяют у новорожденных и детей грудного возраста.

Беременность и лактация

Дактиномицин противопоказан при беременности . В случае необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание . Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции в период приема дактиномицина. В экспериментальных исследованиях выявлено тератогенное , мутагенное и дактиномицина.

Особые указания

Лечение проводится под строгим контролем врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми средствами. С осторожностью применяют дактиномицин у пациентов с подагрой или нефролитиазом (в том числе в анамнезе ).

В период лечения необходимо контролировать степень , а также функции печени и почек , концентрацию мочевой кислоты в плазме крови .

Имеются сообщения о том, что дактиномицин может искажать результаты биологических проб, используемых для определения концентрации антибактериальных препаратов в плазме крови.

На фоне терапии не рекомендуют проводить вакцинацию пациента и членов его семьи.

При применении дактиномицина совместно с лучевой терапией возможно учащение токсических реакций со стороны ЖКТ и костного мозга . Особая осторожность необходима при назначении дактиномицина во время двухмесячной лучевой терапии правосторонней опухоли Вильмса, поскольку при этом отмечались гепатомегалия и повышенная активность АСТ . Дактиномицин применяют также с помощью метода изолированной перфузии и вводят самостоятельно или в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами либо в качестве паллиативного лечения, либо как дополнение к хирургическому лечению. При введении с помощью перфузии в отдельных случаях дактиномицин обеспечивает более эффективное временное улучшение, чем его системное применение.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении дактиномицина с препаратами, оказывающими миелотоксическое действие, возможно усиление токсического эффекта.

При сочетанном применении с доксорубицином возможно усиление кардиотоксического действия.

При одновременном применении с урикозурическими средствами повышается риск возникновения нефропатии .

Примечания