Interested Article - Фактор фон Виллебранда

Локус :

Фактор фон Виллебранда ( англ. von Willebrand factor, VWF ) — гликопротеин плазмы крови , играющий важную роль в гемостазе , а именно обеспечивающий прикрепление тромбоцитов к участку повреждённого сосуда . Кодируется геном VWF , расположенным на 12-й хромосоме . Нехватка или дефекты фактора фон Виллебранда приводят к развитию болезни Виллебранда и многих других заболеваний, в числе которых , и .

Ген

Фактор фон Виллебранда кодируется геном VWF , расположенным на коротком плече 12-й хромосомы в локусе 13.3 (с 5 948 874-й по 6 124 670-ю пару оснований ). Известно более 300 мутаций гена VWF , приводящих к болезни Виллебранда .

Биохимия

Синтез

VWF — крупный мультимерный гликопротеин плазмы крови, который постоянно производится в виде ультра-крупных мультимеров клетками эндотелия (в тельцах Вайбеля — Паладе ), мегакариоцитами (α-гранулы тромбоцитов) и субэндотелиальной соединительной тканью .

Структура

Мономер VWF представляет собой белок, состоящий из 2050 аминокислотных остатков . Каждый мономер содержит ряд доменов , выполняющих специфические функции; среди них стоит особо выделить:

домен D'/D3 ( ), который связывается с фактором свёртывания крови VIII ;
домен А1, который связывается с гликопротеином Ib тромбоцитов, гепарином и, возможно, коллагеном ;
домен А3 ( ), который связывается с коллагеном;
домен С1, в котором мотив аргинин - глицин - аспартат (RGD) связывается с тромбоцитарным интегрином α _{IIb
_{β
₃}} при активации тромбоцитов;
домен «цистеиновый узел», располагается на С-конце белка ( ). Такой домен имеется также у тромбоцитарного фактора роста (PDGF), трансформирующего фактора роста β (TGFβ) и человеческого хорионического гонадотропина β (βHCG) .

После синтеза мономеры подвергаются , собираются в димеры в эндоплазматическом ретикулуме и в мультимеры в аппарате Гольджи путём образования дисульфидных мостиков между остатками цистеина . Димеризацию осуществляют белковые дисульфидизомеразы . VWF — один из немногих белков, несущих антигены .

Мультимеры VWF могут быть очень крупными: состоять из более чем 80 субъединиц массой 250 кДа каждая и иметь массу более 20 000 кДа . Функциональны только крупные мультимеры .

Катаболизм

Биологическое разрушение ( катаболизм ) фактора фон Виллебранда осуществляет в основном фермент — , которая разрезает VWF между остатками тирозина 842 и метионина 843 в домене А2. Это приводит к распаду мультимеров на мелкие составляющие, которые разрушаются другими пептидазами .

Функции

Фактор фон Виллебранда играет важную роль в прикреплении тромбоцитов к местам повреждения сосудов, связываясь с другими белками, прежде всего фактором свёртывания крови VIII. Фактор свёртывания крови VIII связан с VWF, когда в неактивном состоянии циркулирует по кровотоку, и быстро разрушается, когда не связан с VWF. Связь фактора VIII с VWF разрушается под действием тромбина . Кроме того, VWF связывается с коллагеном ( ), в том числе тогда, когда он соприкасается с эндотелиальными клетками в результате повреждения сосуда. Показано, что в связывании VWF с коллагеном имеет место эффект кооперативности . VWF связывается с гликопротеином Ib , когда он формирует комплекс с гликопротеинами IX и V. Это связывание может происходить в любых условиях, однако оно наиболее сильно в условиях сильного напряжения сдвига , то есть при быстром движении крови в узких сосудах. Наконец, VWF связывается с другими рецепторами тромбоцитов, когда они активированы, например, тромбином (то есть когда уже произошла стимуляция коагуляции ) .

Таким образом, VWF играет важную роль в свёртывании (коагуляции) крови , поэтому его недостаток или дисфункция увеличивает склонность к кровотечениям, особенно в тканях , в которых наблюдается высокая скорость кровотока в узких сосудах. В этих условиях VWF разворачивается, уменьшая скорость движения тромбоцитов . Скорость рефолдинга домена А2 VWF увеличивается в присутствии ионов кальция, благодаря чему VWF может функционировать как сенсор напряжения сдвига .

Клиническое значение

Наследственные или приобретённые дефекты фактора фон Виллебранда приводят к болезни Виллебранда — геморрагическому диатезу кожи и слизистых оболочек , который выражается в носовых кровотечениях , меноррагии и . Точка возникновения мутации определяет степень выраженности симптомов геморрагического диатеза . Выделяют три типа болезни Виллебранда (I, II и III), а тип II, в свою очередь, делится на несколько подтипов. Большая часть случаев болезни Виллебранда носит наследственный характер, однако болезнь может быть и приобретённой. Так, стеноз аортального клапана связан с болезнью Виллебранда типа IIA и потому приводит к желудочно-кишечным кровотечениям; такое связанное заболевание получило название синдрома Гейде ( англ. Heyde's syndrome ) .

При тромботической пурпуре и уремическо-гемолитическом синдроме наблюдается недостаток фермента ADAMTS13 или его подавление антителами . Это приводит к снижению разрушения ультра-крупных мультимеров VWF и , при которой в узких сосудах накапливаются фибрин и тромбоциты, из-за чего происходит некроз капилляров. При тромботической пурпуре поражается в основном мозг , а при уремико-гемолитическом синдроме — почки .

Высокий уровень VWF в крови характерен для людей, которые пережили первый ишемический инсульт в результате сворачивания крови. ADAMTS13 с этим не связана, и единственным значимым генетическим фактором в случае такого инсульта может быть группа крови пациента .

История изучения

Фактор назван по имени финского врача Эрика Адольфа фон Виллебранда (1870—1949), который в 1924 году описал наследственное заболевание крови (позже ставшее известным как болезнь Виллебранда) в нескольких семьях с Аландских островов . Члены этих семей имели склонность к кровотечениям из кожи и слизистых (включая меноррангию). Хотя фон Виллебранд не смог установить причину болезни, он сумел отличить её от гемофилии и других форм геморрагических диатезов . В 1950-х годах было показано, что болезнь Виллебранда обусловлена нехваткой фактора плазмы крови, а не нарушением функционирования тромбоцитов, а в 1970-х годах был фактор фон Виллебранда .

Примечания

. Дата обращения: 8 января 2016. 22 декабря 2015 года.
↑ Sadler J. E. (англ.) // Annual review of biochemistry. — 1998. — Vol. 67. — P. 395—424. — doi : . — . [ ]
Lippok S. , Kolsek K. , Löf A. , Eggert D. , Vanderlinden W. , Müller J. P. , König G. , Obser T. , Röhrs K. , Schneppenheim S. , Budde U. , Baldauf C. , Aponte-Santamaría C. , Gräter F. , Schneppenheim R. , Rädler J. O. , Brehm M. A. (англ.) // Blood. — 2015. — doi : . — . [ ]
Levy G. G. , Motto D. G. , Ginsburg D. (англ.) // Blood. — 2005. — Vol. 106, no. 1 . — P. 11—17. — doi : . — . [ ]
Pareti F. I. , Fujimura Y. , Dent J. A. , Holland L. Z. , Zimmerman T. S. , Ruggeri Z. M. (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 1986. — Vol. 261, no. 32 . — P. 15310—15315. — . [ ]
Heidari M. , Mehrbod M. , Ejtehadi M. R. , Mofrad M. R. (англ.) // Journal of the Royal Society, Interface / the Royal Society. — 2015. — Vol. 12, no. 109 . — P. 20150334. — doi : . — . [ ]
Jakobi A. J. , Mashaghi A. , Tans S. J. , Huizinga E. G. (англ.) // Nature communications. — 2011. — Vol. 2. — P. 385. — doi : . — . [ ]
Sadler J. E. , Budde U. , Eikenboom J. C. , Favaloro E. J. , Hill F. G. , Holmberg L. , Ingerslev J. , Lee C. A. , Lillicrap D. , Mannucci P. M. , Mazurier C. , Meyer D. , Nichols W. L. , Nishino M. , Peake I. R. , Rodeghiero F. , Schneppenheim R. , Ruggeri Z. M. , Srivastava A. , Montgomery R. R. , Federici A. B. (англ.) // Journal of thrombosis and haemostasis : JTH. — 2006. — Vol. 4, no. 10 . — P. 2103—2114. — doi : . — . [ ]
Vincentelli A. , Susen S. , Le Tourneau T. , Six I. , Fabre O. , Juthier F. , Bauters A. , Decoene C. , Goudemand J. , Prat A. , Jude B. (англ.) // The New England journal of medicine. — 2003. — Vol. 349, no. 4 . — P. 343—349. — doi : . — . [ ]
Moake J. L. (англ.) // Seminars in hematology. — 2004. — Vol. 41, no. 1 . — P. 4—14. — . [ ]
Bongers T. N. , de Maat M. P. , van Goor M. L. , Bhagwanbali V. , van Vliet H. H. , Gómez Garc E. B. , Dippel D. W. , Leebeek F. W. (англ.) // Stroke; a journal of cerebral circulation. — 2006. — Vol. 37, no. 11 . — P. 2672—2677. — doi : . — . [ ]
Von Willebrand E. A. (англ.) // Haemophilia : the official journal of the World Federation of Hemophilia. — 1999. — Vol. 5, no. 3 . — P. 223—231. — . [ ]

Литература

Blackshear J. L. , Kusumoto H. , Safford R. E. , Wysokinska E. , Thomas C. S. , Waldo O. A. , Stark M. E. , Shapiro B. P. , Ung S. , Moussa I. , Agnew R. C. , Landolfo K. , Chen D. (англ.) // The American journal of cardiology. — 2015. — doi : . — . [ ]
Hudzik B. , Kaczmarski J. , Pacholewicz J. , Zakliczynski M. , Gasior M. , Zembala M. (англ.) // Kardiochirurgia i torakochirurgia polska = Polish journal of cardio-thoracic surgery. — 2015. — Vol. 12, no. 3 . — P. 233—237. — doi : . — . [ ]
Li Y. , Li L. , Dong F. , Guo L. , Hou Y. , Hu H. , Yan S. , Zhou X. , Liao L. , Allen T. D. , Liu J. U. (англ.) // Experimental and therapeutic medicine. — 2015. — Vol. 10, no. 5 . — P. 1743—1749. — doi : . — . [ ]