Interested Article - ARE

AU-бога́тые элеме́нты ( англ. AU-rich elements, AREs ) — регуляторные мотивы, располагающиеся в 3'-UTR мРНК некоторых генов и играющие ключевую роль в стабилизации транскриптов этих генов. Эти элементы имеют размер от 50 до 150 нуклеотидов и обычно содержат многочисленные копии пентануклеотида AUUUA .

Функционирование

Было установлено, что последовательности AREs различаются, и по количеству и расположению мотивов AUUUA выделяют 3 класса AREs:

I класс: 1—3 разбросанно расположенных AUUUA внутри U -богатого участка;
II класс: множество перекрывающихся мотивов AUUUA;
III класс: AUUUA нет, но есть U-богатые участки .

AREs связываются с белками ( англ. ARE-binding proteins, ARE-BPs ), которые, как правило, способствуют разрушению мРНК в ответ на различные внутри- и внеклеточные сигналы, хотя некоторые из них регулируют трансляцию . Кроме того, известно, что белок связывается с AREs и увеличивает время полураспада этой мРНК в нейронах в ходе развития мозга . Некоторыми факторами, влияющими на разрушение мРНК посредством AREs, являются присутствие , , цитокинов , ингибиторов транскрипции . AREs регулируют экспрессию генов , кодирующих цитокины , факторы роста , генов-супрессоров опухолей , протоонкогенов , а также генов, чьи белковые продукты участвуют в регуляции клеточного цикла , например, гены циклинов , ферментов , факторов транскрипции , рецепторов и мембранных белков . Такое разнообразие генов, чьи транскрипты содержат AREs, свидетельствует о важности стабильности транскрипта в регуляции гена .

Пространственная структура ARE-связывающего белка нуклеолина

Многие ARE-BP экспрессируются клетко- и тканеспецифичным образом, и для их активности важным фактором является вторичная структура ARE. Различные ARE-BP могут конкурировать за один и тот же сайт связывания, и эффект действия ARE на транскрипт может быть различным из-за его клеточной локализации, факторов среды и момента времени. Так, ARE III класса, локализованные в 3’-UTR мРНК , снижают стабильность транскрипта, однако, тем не менее, участвуют в увеличении количества образованного белка. Это кажется противоречивым, однако, вероятнее всего, каждый механизм используется в различное время и для различных нужд, например, в зависимости от типа ткани и стадии развития . На связывание ARE с белками оказывают влияние и факторы окружающей среды, и стабильность транскрипта играет важную роль в ответе на стрессовые условия, например, тепловой шок или нехватку питательных веществ . Такие стимулы запускают сигнальный каскад, изменяющий количество различных ARE-BP, и в то же время влияют на способность РНК связываться с белками. Так, экспрессия анти- апоптозного гена Bcl-X _L увеличивается из-за стабилизации транскриптов, обусловленной воздействием УФ-излучения ; этот процесс наблюдается при раке кожи и других видах рака . Исследование белков, обеспечивающих стабилизацию транскрипта Bcl-X _L , то есть связывающихся с ARE в его 3'-UTR, показало, что важнейшим из них является нуклеолин . Авторы исследования предположили, что УФ-излучение увеличивает способность нуклеолина связываться с ARE, тем самым защищая транскрипт Bcl-X _L от деградации .

Кроме изменения стабильности мРНК, ARE могут также активировать трансляцию, хотя этот механизм менее распространен и хуже понятен. 3’-URT мРНК цитокина фактора некроза опухоли α (TNFα) содержит чрезвычайно консервативный ARE длиной 34 нуклеотида. Этот ген экспрессируется в стимулированных лимфоцитах и имеет важное значение для развития воспалительного процесса , поэтому необходимо, чтобы его возможно было быстро регулировать при необходимости. При воспалении рост клетки останавливается, и положительная регуляция TNFα осуществляется на уровне белка. Было показано, что белки Argonaute 2 (AGO 2) и связываются с его мРНК и активируют трансляцию в ответ на застой тканевой жидкости ( отёк ). Кроме того, установлено, что человеческая микроРНК miR369-3 связывается с ARE и управляет связыванием вышеперечисленных белков с ARE, подтверждая тем самым роль микроРНК в регуляции трансляции. Ранее было выяснено, что в ARE TNFα имеется шпилька , модулирующая связывание белков с ARE и определяющая различные эффекты такого взаимодействия. Всё это демонстрирует многосторонний эффект ARE, РНК-связывающих белков и микроРНК на экспрессию генов, который, если необходимо, может быть и положительным, и отрицательным .

Клиническое значение

Мутации , затрагивающие ARE, имеют важное значение, поскольку одна такая мутация может сказаться на экспрессии многих генов. Так, мутации, произошедшие в ARE, приводят к сбою в работе ARE-связывающих белков, в результате чего могут развиться такие заболевания, как злокачественные перерождения кроветворных органов и лейкемия .

Примечания

↑ , p. 28.
Nora Perrone-Bizzozero and Federico Bolognani. Role of (англ.) ( and other RNA-binding proteins in neural development and plasticity (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2002. — Vol. 68 , no. 2 . — P. 121—126 . — doi : . — .
Chen, Chyi-Ying A.; Shyu, Ann-Bin. AU-rich elements: characterization and importance in mRNA degradation (англ.) // Trends In Biochemical Science : journal. — 1995. — November ( vol. 20 , no. 11 ). — P. 465—470 . — doi : . — .
, p. 29.
Baou, M.; Norton, J. D.; Murphy, J. J. AU-rich RNA binding proteins in hematopoiesis and leukemogenesis (англ.) // (англ.) ( . — (англ.) ( , 2011. — 13 September ( vol. 118 , no. 22 ). — P. 5732—5740 . — doi : .
Khabar, Khalid S. A. Post-transcriptional control during chronic inflammation and cancer: a focus on AU-rich elements (англ.) // Cellular and Molecular Life Sciences : journal. — 2010. — 22 May ( vol. 67 , no. 17 ). — P. 2937—2955 . — doi : .