Галоперидо́л — антипсихотик , производное бутирофенона . Разработан и испытан в 1958 году в бельгийской компании Janssen Pharmaceutica . Применяют при шизофрении , маниакальных состояниях, бредовых расстройствах, при олигофренических , инволюционных, эпилептиформных, алкогольных психозах и других заболеваниях, сопровождающихся галлюцинациями , психомоторным возбуждением . В случае алкогольного делирия со зрительными галлюцинациями под влиянием галоперидола быстро наступает моторное успокоение и исчезают галлюцинации. Существует пролонгированная форма препарата — галоперидола деканоат , с возможностью однократной инъекции 1 раз в 4 недели.

Для описания действия галоперидола (сильное антипсихотическое действие, сопровождающееся выраженными острыми неврологическими расстройствами ) применяется термин «химический шок», сходный с терминами « инсулиновый шок » и « электрошоковая терапия » .

Фармакодинамика

Обладает мощным антипсихотическим действием, умеренным седативным ( хлорпромазин 50 мг эквивалентны 1 мг галоперидола ). Механизм антипсихотического действия галоперидола, скорее всего, связан с блокадой дофаминовых рецепторов в мезокортексе и лимбической системе . Блокирует дофаминергическую активность в нигростриальном пути, с чем связаны нарушения со стороны экстрапирамидной системы ( экстрапирамидные расстройства ).

Обладает слабым центральным α-адреноблокирующим, антигистаминным и антихолинергическим эффектами, нарушает процесс обратного захвата и депонирования норадреналина .

Галоперидол в небольших дозах угнетает дофаминовые рецепторы триггерной зоны рвотного центра, благодаря чему используется для лечения рвоты (например, при химиотерапии ) . Блокада D ₂ -рецепторов гипоталамуса ведёт к снижению температуры тела , повышению выработки пролактина (с чем связано увеличение груди и секреция молока у обоих полов).

Фармакокинетика

При внутривенном введении биодоступность 100 %, начинает действовать очень быстро — в течение 10 минут. Продолжительность действия составляет от 3 до 6 часов. При капельном введении наступление эффекта медленное, но действие более длительное. При внутримышечном введении C _max достигается через 20 мин. При пероральном приёме биодоступность 60—70 %, подвергается эффекту «первого прохождения» через печень. Всасывается в основном из тонкого кишечника , в неионизированной форме, механизмом пассивной диффузии. C _max в крови достигаются через 3—6 часов.

Концентрация в плазме от 4 мкг/л до 20—25 мкг/л необходима для эффективного действия. Определение содержания препарата в плазме необходимо для расчёта дозы, особенно при длительном применении. Отношение концентрации в эритроцитах к концентрации в плазме 1:12. Концентрация галоперидола в тканях выше, чем в крови, препарат имеет тенденцию к накоплению в тканях. Легко проникает через гистогематические барьеры , включая ГЭБ . Галоперидол метаболизируется в печени посредством процесса N-деалкилирования при участии цитохромов , , CYP3A4 , , ; является ингибитором CYP2D6. Метаболит неактивен. Галоперидол выделяется почками (40 %) и с калом (60 %). Период полувыведения из плазмы после перорального применения составляет в среднем 24 часа (12—37 часов), при внутримышечном введении — 21 час (17—25 часов), при внутривенном — 14 часов (10—19 часов).

Показания к применению

• Галоперидол используется для симптоматического и поддерживающего лечения шизофрении .
• Острые психозы, вызванные приёмом наркотических веществ или лекарственных средств ( ЛСД , псилоцибин , амфетамин , метамфетамин , декстрометорфан , кетамин , фенциклидин ), бред и галлюцинации различного генеза, соматогенные психозы.
• Делирий .
• Расстройства поведения в пожилом и детском возрасте (в том числе гиперреактивность у детей и детский аутизм ). Однако длительного применения галоперидола у детей следует избегать из-за риска экстрапирамидных побочных эффектов , и в частности — поздних дискинезий .
• Психомоторное возбуждение различной этиологии ( мания , умственная отсталость , расстройства личности , алкоголизм ),
• Лечение неврологических расстройств, тики , синдром Туретта и хорея .
• Лечение тошноты и рвоты (послеоперационной , побочные эффекты лучевой терапии , химиотерапии рака).
• Лечение хронического болевого синдрома (вместе с анальгетиками).
• Лечении резистентной икоты.
• Нервная анорексия .

Галоперидол не должен использоваться как препарат первой линии для терапии поведенческих и психологических симптомов деменции . Его использование у пациентов с деменцией возможно только при чётком и неминуемом риске опасных последствий тяжёлых и причиняющих страдания симптомов, но предпочтительно на основе исходной информации специалиста и при информированном согласии пациента и лица, осуществляющего уход .

Галоперидол более активно действует на продуктивную симптоматику (бред, галлюцинации), чем на негативную. Доказательств его превосходства в купировании негативной симптоматики не получено. Кроме того, галоперидол и сам по себе может провоцировать вторичную негативную симптоматику (так называемый нейролептик-индуцированный дефицитарный синдром — NIDS) .

В целом новые атипичные нейролептики имеют более благоприятный профиль безопасности (хотя обладают и своими недостатками) и рекомендуются как препараты первого выбора. Галоперидол целесообразно использовать при оказании неотложной помощи , хотя атипичные нейролептики начинают вытеснять его и из этого сегмента .

В исследованиях, изучающих влияние галоперидола на купирование острого маниакального состояния, проведённых с участием 2022 пациентов, удалось показать, что нет особенных различий в эффективности галоперидола, рисперидона , оланзапина , карбамазепина и вальпроатов , однако при применении галоперидола была более высокая частота двигательных расстройств .

Способ применения и дозы

Купирование психоза: разовая доза 1—5 мг (до 10 мг) в таблетках или внутримышечно, как правило, через каждые 4—8 часов. При пероральном приёме не более 100 мг в день. При внутривенном введении от 5 до 10 мг разово, не более 50 мг в день.

Поддерживающая терапия: 0,5 до 20 мг в день перорально, редко больше. Максимально низкая доза, способная поддержать ремиссию .

Экспериментальные дозы: в резистентных случаях с психотической симптоматикой были проведены (в большинстве случаев вместе с антихолинергическими, антипаркинсоническими препаратами: , и т. д., — чтобы избежать серьёзных экстрапирамидных побочных эффектов ) небольшие исследования с приёмом таблетированных форм препарата в дозировке до 300—500 мг в день. Эти исследования показали, что хорошего эффекта они не принесли и привели к серьёзным побочным эффектам. Кроме того, частота редких побочных эффектов ( гипотензии , удлинение интервала QT и серьёзных сердечных аритмий ) резко возросла. Применение галоперидола в таких дозах не рекомендуется, рекомендован переход на другой нейролептик (например, клозапин , арипипразол ).

Пролонгированная форма

Галоперидол деканоат — это лекарственная форма для внутримышечного введения с длительным действием (пролонг). Одна инъекция в дозировке от 25 до 250 мг делается 1 раз в 2—4 недели. Особенна удобна для пациентов с низкой комплаентностью .

Противопоказания

Абсолютные

• Кома различной этиологии , острый период инсульта .
• Тяжёлое токсическое угнетение ЦНС , вызванное лекарственными препаратами или алкоголем.
• Повышенная чувствительность к галоперидолу и к другим производным бутирофенона , кунжутному маслу .
• Детский возраст до 3 лет .
• Беременность , кормление грудью .

Относительные

• Заболевания ЦНС, сопровождающиеся симптомами экстрапирамидных и пирамидных расстройств ( болезнь Паркинсона ) .
• Эпилепсия , поскольку возможно уменьшение судорожного порога (при эпилепсии необходим дополнительный контроль).
• Истерия , депрессия .
• Сердечно-сосудистые заболевания с явлениями декомпенсации , нарушения проводимости миокарда , увеличение интервала QT или риск увеличения интервала QT ( гипокалиемия , приём препаратов, удлиняющих интервал PQ).
• Нарушение функций печени (так как основной путь метаболизма галоперидола — печень, может потребоваться уменьшение дозы и/или увеличение интервала между приёмами).
• Закрытоугольная глаукома .
• Тиреотоксикоз .
• Гиперплазия предстательной железы с задержкой мочи.
• Приём антикоагулянтов (уменьшение эффекта непрямых антикоагулянтов).
• Вегетососудистая дистония (может вызывать вегетативные кризы ).

Побочные эффекты

• Острые экстрапирамидные расстройства : акатизия , дистония , злокачественный нейролептический синдром . Риск развития экстрапирамидных расстройств особенно высок у женщин, лиц старше 45 лет и лиц с органическим повреждением головного мозга. Галоперидол и флуфеназин являются препаратами, наиболее часто вызывающими экстрапирамидные нарушения. Акатизия может приводить к усугублению изначально существовавшей у пациента психопатологической симптоматики , к самоубийствам и к актам насилия . Даже лёгкая акатизия может служить причиной отказа от лечения, а в запущенных случаях может явиться причиной депрессии .
• Явления тревоги, страха, эйфории или депрессии . Нарушения цикла «сон — бодрствование » , бессонница . Негативные и когнитивные расстройства . Головная боль, сонливость , седативный эффект . Летаргия . Психоз, галлюцинации . Усиление психотических расстройств .
• Печёночная кома (при заболеваниях печени) .
• Поздняя дискинезия при длительном применении препарата (галоперидол вызывает позднюю дискинезию чаще, чем большинство других нейролептиков ). Систематизированный обзор ( 2004 г. ) показал, что при терапии галоперидолом заболеваемость поздней дискинезией в течение года составила 5,4 % у взрослых пациентов . При длительном применении галоперидола возможно также возникновение психозов сверхчувствительности .
• Эпилептические приступы .
• Эффекты, обусловленные антихолинергическим (холинолитическим) действием : задержка мочеиспускания , сухость во рту , гипосаливация, запор.
• Со стороны сердечно-сосудистой системы : при применении в высоких дозах — артериальная гипотензия , тахикардия , аритмии , изменения ЭКГ (увеличение интервала QT с риском внезапной смерти, признаки трепетания и мерцания желудочков ).
• Со стороны дыхательной системы : ларингоспазм , бронхоспазм .
• Со стороны пищеварительной системы : тошнота, диарея , запор, анорексия , нарушения функции печени , вплоть до развития желтухи , диспепсия , сухость во рту, гипосаливация (пониженная секреция слюны).
• Со стороны системы кроветворения : редко — анемия , лёгкая и временная лейкопения , лейкоцитоз , агранулоцитоз , незначительная эритропения (понижение концентрации эритроцитов) и тенденция к моноцитозу .
• Со стороны эндокринной системы : гипогликемия , гипергликемия . Неадекватная секреция антидиуретического гормона . Гиперпролактинемия , которая может приводить у женщин к аменорее , галакторее , снижению либидо , фригидности , бесплодию , вирилизации , заболеваниям молочной железы , у мужчин — к снижению и отсутствию либидо и потенции , уменьшению вторичных половых признаков , бесплодию, гинекомастии , галакторее , а также (и у женщин, и у мужчин) — к нарушениям липидного обмена и риску сердечно-сосудистых заболеваний , остеопорозу , ожирению и инсулинорезистентности , депрессии и другим психическим нарушениям .
• Со стороны обмена веществ: снижение массы тела , увеличение массы тела, гипонатриемия ; повышенное потоотделение, периферические отёки .
• Со стороны органа зрения: нарушения остроты зрения, катаракта , ретинопатия , нарушения аккомодации .
• Аллергические реакции и реакции со стороны кожи — редко (менее 1 %): фотосенсибилизация , алопеция , бронхоспазм , ларингоспазм , гиперпирексия , макуло-папулёзные и акнеобразные изменения кожи, сыпь.
• При вождении автомобиля увеличивает время реакции .
• Приём галоперидола на поздних сроках беременности может приводить к разнообразным перинатальным осложнениям, в том числе синдрому отмены и нестабильности температуры тела . При использовании галоперидола во время третьего триместра беременности возможно развитие экстрапирамидных расстройств у новорождённых .

Злоупотребления

Советские диссиденты , включая медиков по профессии, сообщали об использовании галоперидола при злоупотреблениях психиатрией в политических целях . Популярность галоперидола в качестве средства лечения так называемой « вялотекущей шизофрении » обусловливалась двумя причинами: болезненными побочными эффектами, целью которых было сломить волю заключённых, и тем, что он был одним из немногих психотропных препаратов, производившихся в Советском Союзе в достаточном количестве . В частности, воздействию галоперидола подверглись Сергей Ковалёв , Леонид Плющ , Наталья Горбаневская и Валерия Новодворская .

Американская иммиграционная и таможенная полиция применяла галоперидол для седации людей, депортируемых из США. За период с 2002 по 2008 год воздействию галоперидола подверглись 365 депортированных. В результате судебного дела, возбуждённого в 2008 году, правила изменились, и отныне галоперидол может применяться только по рекомендации медиков и по решению суда .

Исследования на животных

В плацебо -контролируемом исследовании группы по шесть макак получали оланзапин и галоперидол в терапевтической дозировке на протяжении около двух лет. При посмертном анализе у получавших нейролептики макак отмечено сходное по выраженности снижение как объёма, так и массы мозга, достигающее 8—11 % . В результате дальнейшего изучения законсервированных образцов было обнаружено, что снижение объёма серого вещества обусловлено в первую очередь уменьшением числа астроцитов , во вторую очередь — олигодендроцитов , при этом увеличилась плотность расположения нейронов , хотя их количество осталось неизменным.

Особые указания

При внутривенном применении — вводить очень медленно, во избежание гипотонии и ортостатического коллапса .

При поддерживающей терапии нужно стремиться использовать минимально возможную дозу. Необходимо также учитывать, что противорвотное действие галоперидола может маскировать признаки лекарственной токсичности и затруднять диагностику состояний, первыми симптомами которых является тошнота.

При приёме галоперидола не рекомендуется выполнение работ, требующих быстрой реакции, и употребление алкогольных напитков .

Внутривенное введение галоперидола запрещено в США ^{[ почему? ]} .

Передозировка

При превышении дозировки чаще всего развиваются:

• Побочные явления со стороны экстрапирамидной системы ( мышечная ригидность , тремор , акатизия ).
• Гипотензия , гипертензия .
• Выраженная седация .
• Антихолинергические побочные эффекты (сухость во рту, запоры, паралитическая кишечная непроходимость , затруднённое мочеиспускание, потливость).
• В тяжёлых случаях — коматозное состояние , угнетение дыхания, гипотония, шок .
• Тяжёлые аритмии с удлинением интервала QT .
• Судорожные приступы (уменьшение судорожного порога).

Меры помощи

Лечение симптоматическое, контроль за жизненно важными функциями, промывание желудка, активированный уголь . При угнетении дыхания — искусственная вентиляция лёгких , при выраженном снижении АД — введение плазмозамещающих жидкостей, плазмы, норадреналина ( адреналин нельзя, извращение реакции на адреналин), для уменьшения выраженности экстрапирамидных расстройств — центральные холиноблокаторы и противопаркинсонические средства .

Взаимодействия

• Средства, угнетающие ЦНС (алкоголь, транквилизаторы , наркотические средства, снотворные и др.): потенцирует действие и побочные эффекты этих препаратов (седация, угнетение дыхания, падение артериального давления ^:296 ). Доза опиоидов при лечении хронической боли может быть снижена на 50 %. При одновременном применении с морфином возможно развитие миоклонуса .
• Метилдопа : повышенный риск экстрапирамидных побочных эффектов, гипотензия, головокружение, спутанность сознания, психоз ^:296 .
• Леводопа : снижение терапевтического действия леводопы вследствие блокады галоперидолом дофаминовых рецепторов.
• Антидепрессанты : чрезмерное седативное действие ^:296 . Трициклические антидепрессанты : уменьшается метаболизм трициклических антидепрессантов, возрастает токсичность, повышается риск развития побочных эффектов ТЦА. Бупропион : повышение риска сильного припадка ^:296 . Флувоксамин : возможное повышение концентрации галоперидола в плазме крови, токсическое действие. Венлафаксин : возможное повышение концентрации галоперидола в плазме крови.
• Флуоксетин , буспирон , хинидин : увеличение концентрации галоперидола в плазме крови (снизить дозу галоперидола в случае необходимости). Флуоксетин — возможно развитие экстрапирамидных симптомов и дистонии .
• : опасное усиление действия этинамата, следует избегать сочетания ^:297 .
• Рифампицин , карбамазепин , фенобарбитал : уменьшение концентрации галоперидола в плазме крови (при необходимости увеличить дозу галоперидола) за счёт ускорения метаболизма.
• Противосудорожные средства : возможно изменение вида и/или частоты эпилептиформных припадков, а также снижение концентрации галоперидола в плазме крови.
• Лития карбонат : редко — усиление экстрапирамидных побочных эффектов в связи с усилением блокады дофаминовых рецепторов, при применении в высоких дозах возможна необратимая интоксикация и тяжёлая энцефалопатия . Необходим контроль за уровнем лития в плазме крови, использование минимальных доз галоперидола.
• М-холиноблокаторы: увеличение антихолинергического эффекта, может повышаться внутриглазное давление ^:296 ; может ослабляться действие галоперидола .
• Антигистаминные препараты : чрезмерное седативное действие ^:296 .
• Гуанетидин : уменьшение антигипертензивного эффекта.
• : может усиливаться депрессивный эффект каждого препарата ^:296 .
• Эпинефрин : извращение прессорного действия, парадоксальное снижение кровяного давления и тахикардия .
• Антагонисты витамина K : ослабление действия антагонистов витамина K ^:296 .
• Индометацин : возможны сонливость , спутанность сознания.
• : удлинение интервала QT.
• Антикоагулянты : уменьшение эффекта непрямых коагулянтов.
• Антигипертензивные средства: потенцирование действия .
• Пропранолол : описан случай тяжёлой артериальной гипотензии и остановки сердца.
• Амиодарон , моксифлоксацин : повышается риск желудочной аритмии; данных сочетаний следует избегать .
• Изониазид : возможно повышение концентрации изониазида в плазме крови.
• Прокарбазин : риск сильной заторможенности ^:296 .
• : описаны случаи транзиторной артериальной гипертензии.
• Кофеин (содержащийся в кофе, чае и др.): замедление всасывания галоперидола ^:146,150 .

Дубильные вещества , содержащиеся в крепко заваренном и прокипячённом чае, образуют трудно растворимые соединения с галоперидолом, которые могут приводить к отравлению ^:150 .

При пероральном приёме антикоагулянтов необходимо перед назначением галоперидола деканоата вновь определять оптимальную дозу антикоагулянта, так как совместное их применение снижает эффект антикоагулянтов .

На фоне терапии галоперидола деканоатом категорически запрещается употреблять алкоголь .

Примечания