Альтернати́вный путь актива́ции систе́мы комплеме́нта — один из трёх путей активации системы комплемента , наряду с классическим путём и лектиновым путём . В отличие от классического пути, альтернативный путь системы комплемента не требует участия антител , поэтому его (наряду с лектиновым) относят к гуморальным механизмам врождённого иммунитета (а классический — к гуморальным механизмам приобретённого иммунитета) .

Альтернативный путь системы комплемента активируется в результате связывания фрагмента (C3), образующегося в результате спонтанного гидролиза C3 на фрагменты C3b и C3a в плазме крови , с поверхностью микробной клетки . После активации происходит сборка белкового (C4b2b), который разрезает белок комплемента . C3b связывается с C3-конвертазой, в результате чего образуется (C4b2b3b). C5-конвертаза разрезает , после чего образовавшиеся белковые фрагменты привлекают фагоциты в очаг инфекции и способствуют поглощению клеток патогенов . C5-конвертаза также запускает финальные стадии каскада комплемента, которые завершаются формированием мембраноатакующего комплекса. Он формирует поры в мембране клетки микроорганизма, вызывая её лизис и гибель .

В 1950-х годах Л. Пиллемер описал пропердиновую систему, которую в 1970-х годах было предложено называть альтернативным путём активации системы комплемента, а антителозависимый путь активации, описанный Жюлем Борде , стали называть классическим .

Механизм

Инициация

В отличие от классического пути, альтернативный путь системы комплемента не требует участия антител. В норме C3 постоянно расщепляется в плазме крови с низкой интенсивностью, и образующийся C3b может ковалентно связываться с белками на поверхности микробных клеток посредством домена , содержащего тиоэфирную связь, подобно C4b. Если C3b не связался с клеткой, то он подвергается быстрому гидролизу при участии той же тиоэфирной связи и инактивируется. C3b также имеет сайт связывания с белком плазмы крови . Фактор B связывается C3b, ковалентно сшитым с поверхностью микробной клетки, и расщепляется сериновой протеазой . Образовавшийся фрагмент Ba высвобождается, а более крупный фрагмент Bb остаётся связанным с C3b. Комплекс C3bBb является альтернативной C3-конвертазой .

Формирование C3-конвертазы

Альтернативная C3-конвертаза расщепляет дополнительные молекулы C3, обеспечивая амплификацию сигнала. C3b, полученный в ходе классического или лектинового путей, также может связываться с Bb с образованием комплекса, который расщепляет больше молекул C3. Если комплекс C3bBb формируется на поверхности клетки млекопитающего , то он быстро разрушается под действием регуляторных белков на поверхности клетки. Кроме того, на микробной клетке с комплексом C3bBb связывается белок комплемента пропердин , который стабилизирует комплекс; на клетках млекопитающих такого не происходит. Пропердин является единственным известным положительным регулятором комплемента. C3b и Bb могут формировать комплекс из двух молекул C3b и одной молекулы Bb, который функционирует как C5-конвертаза, которая расщепляет C5 и запускает поздние стадии каскада комплемента .

Формирование C5-конвертазы и мембраноатакующего комплекса

C5-конвертазы, образовавшиеся в ходе классического, альтернативного или лектинового пути, запускают последующие этапы каскада комплемента, кульминацией которых является образование мембраноатакующего комплекса. C5-конвертаза расщепляет C5 на высвобождаемый меньший фрагмент и больший фрагмент C5b, который остаётся связанным с белками комплемента на поверхности микробной клетки. Последующие участники каскада комплемента — , , и — являются структурно близкими белками, лишёнными ферментативной активности. C5b временно сохраняет конформацию , в которой он может связать C6 и C7 с образованием комплекса C5b,6,7. C7 обладает гидрофобными свойствами и вставляется в липидный бислой клеточной мембраны, где становится высокоаффинным рецептором C8. Белок C8 имеет структуру, и одна из его субъединиц связывается с комплексом C5b,6,7, при этом формируя ковалентную связь со второй субъединицей; третья субъединица интегрирует в клеточную мембрану. Получившийся в результате комплекс C5b,6,7,8 (C5b-8) обладает невысокой способностью к лизису клетки, и формирование полностью функционального мембраноатакующего комплекса завершается при связывании с C5b,6,7,8 компонента C9. C9 полимеризуется в местах взаимодействия с комплексом C5b,6,7,8 и формирует поры в мембране. Через поры, имеющие диаметр около 100 ангстрем , свободно перемещаются вода и ионы . Вход воды в клетку из-за осмоса приводит к её набуханию и разрушению. Поры, сформированные C9, похожи на поры, образованные белком перфорином , который входит в состав гранул цитотоксических T-лимфоцитов и натуральных киллеров , кроме того, C9 структурно гомологичен перфорину .

Примечания

Литература

• Ярилин А. А. Иммунология. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 752 с. — ISBN 978-5-9704-1319-7 .
• Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Shiv Pillai. Cellular and Molecular Immunology : [ англ. ] . — Philadelphia : Elsevier Saunders, 2015. — ISBN 978-0-323-22275-4 .