Interested Article - Мотилин

Мотилин — полипептидный гормон , вырабатываемый эндокринными эпителиальной выстилки тонкого кишечника . Уровень мотилина в крови повышается с периодичностью в 100 минут в промежутках между приемами пищи . Мотилин является главным регулятором межпищеварительных моторных мигрирующих комплексов . Он также стимулирует выработку пепсиногена главными клетками слизистой желудка . Гормон впервые был выделен Брауном (J.C. Brown) в результате очистки секретина .

Открытие

Мотилин был открыт командой исследователей во главе с Брауном (John C. Brown) из Университета Британской Колумбии в 1967 году в результате экспериментов по влиянию рН в двенадцатиперстной кишке на сократительную деятельность желудка у собак. Браун успешно выделил активный гормон в чистой форме путём очистки фракции секретина свиньи на карбоксиметилцелюллозе , и окончательно определил его химическую структуру в 1973 году .

Структура

Имеет массу 2698 Да. Состоит из 22 аминокислотных остатков, расположенных в следующей последовательности:

Phe - Val - Pro - Ile -Phe- Thr - Tyr - Gly - Glu - Leu - Gln - Arg - Met -Gln-Glu- Lys -Glu-Arg- Asn -Lys-Gly-Gln

В результате ЯМР-спектроскопии мотилина в кислом бицеллярном растворе было обнаружено, что его молекула имеет альфа-спиральную структуру между Glu9 и Lys20, а её N-конец организован в β-складчатость .

Аминокислотная последовательность мотилина кодируется геном MLN, расположенным на коротком плече 6 хромосомы . Продуктом транскрипции и последующей трансляции этого гена является предшественник мотилина, промотилин. Существует три изоформы предшественника мотилина, образующиеся в результате альтернативного сплайсинга первичного транскрипта гена, длиной в 115, 114 и 108 аминокислотных остатков. Вследствие протеолитического процессинга всех трех изоформ предшественников, образуется один и тот же зрелый пептид длиной в 22 аминокислотных остатков .
Аминокислотные последовательности предшественников мотилина и грелина — ещё одного пептидного гастроинтестинального гормона — совпадают почти на 50 % , а зрелые молекулы сходны в аминокислотной последовательности на 36 % . На основании структурного сходства эти пептиды объединяют в единое семейство мотилина .

Функции

Роль в моторике желудочно-кишечного тракта

Мотилин играет особую роль в периодической моторной деятельности желудочно-кишечного тракта, а именно в развитии мигрирующего миоэлектрического (моторного) комплекса (ММК), возникающего в период между приемами пищи, у человека и некоторых других млекопитающих . ММК возникает в гладкомышечных клетках тела желудка и продвигается («мигрирует») в дистальном направлении. Значение этой сократительной деятельности ЖКТ состоит в продвижении по пищеварительному тракту остатков пищи, пищеварительных соков, слизи , скоплений бактерий .
Мигрирующий моторный комплекс состоит из четырёх циклически повторяющихся фаз: после длительного периода относительного покоя (фаза 1; продолжительность около 1 часа) и эпизодических, постепенно нарастающих сокращений (фаза 2; продолжительность около 30 мин), двигательная активность резко возрастает — возникают интенсивные ритмические сокращения (фаза 3; продолжительность около 15 мин), которые затем в течение короткого времени стихают (фаза 4). Пик концентрации мотилина в крови приходится на 3 фазу ММК . Внутривенное введение мотилина преждевременно вызывает сокращения, характерные для третьей фазы ММК .

Другие функции

Мотилин усиливает секрецию пепсиногена главными клетками желудка . Он также влияет на эндокринную функцию поджелудочной железы , стимулируя выделение клетками островков Лангерханса инсулина , панкреатического полипептида и соматостатина . Сравнительно недавние исследования также обнаружили, что мотилин стимулирует пролиферацию преадипоцитов и дифференцировку адипоцитов , а также способствует накоплению последними жиров .

Присутствие в центральной нервной системе

Экспрессия гена MLN различна в клетках разных отделов ЦНС . Наибольшая концентрация мотилина у человека обнаружена в гиппокампе , наименьшая — в полушариях конечного мозга . У животных распределение мотилин-экспрессирующих клеток в ЦНС несколько иное. К примеру, у кошек наибольшая концентрация мотилина выявлена в гипоталамусе , наименьшая — в мосту ; у крыс его концентрация самая высокая в мозжечке . Предполагается, что мотилин является нейромедиатором , однако его роль и значение в центральной нервной системе изучены недостаточно.

Регуляция

Мотилин выделяется в кровоток эндокринными М-клетками (не путать с М-клетками пейеровых бляшек), расположенными на дне крипт слизистой тонкого кишечника (в особенности двенадцатиперстной и тощей кишки) . Механизмы регуляции секреции мотилина до конца не выяснены, однако известно, что присутствие в просвете двенадцатиперстной кишки желчи значительно усиливает его выделение . Наличие кислого химуса в двенадцатиперстной кишке снижает выделение мотилина. Концентрация мотилина в плазме значительно снижается при приеме пищи и продолжает оставаться низкой до тех пор, пока продолжается характерная для процесса переваривания моторная активность желудка . Исследования также показали, что секреция мотилина контролируется холинэргическими невагальными эфферентами к М-клеткам . Высвобождение мотилина стимулируется простагландином Е2 и , и угнетается соматостатином и адреналином . Сам мотилин вызывает секрецию ещё большего его количества М-клетками, то есть существует положительная обратная связь между его концентрацией в крови и выделением .

Агонисты

Некоторые антибиотики класса макролидов (например, эритромицин и азитромицин ) имеют ряд побочных эффектов, связанных с влиянием на функцию желудочно-кишечного тракта. Этот факт объясняется тем, что данные соединения являются агонистами мотилина. Они действуют на гладкомышечные клетки стенок ЖКТ через рецепторы мотилина. В связи с этим рассматривается использование в клинике этих веществ в качестве прокинетиков — препаратов , стимулирующих моторику желудочно-кишечного тракта .

Исследования показывают, что эритромицин, действуя через рецепторы мотилина, вызывает появление интенсивных ритмических сокращений мышечных слоев желудка, подобных наблюдаемым во время третьей фазы мигрирующего моторного комплекса, а также стимулирует кишечную перистальтику . Азитромицин вызывает подобные эритромицину изменения в двигательной активности желудочно-кишечного тракта . Однако применение их в качестве прокинетиков ограничено из-за антибактериальных свойств.

На основе эритромицина синтезированы другие макролидные соединения, обладающие меньшей антибактериальной и более высокой прокинетической активностью, названные «мотилидами» ( англ. motilide, motilin-like macrolide ) . Мотилиды, такие как ABT-229 и митемцинал, имеют высокий потенциал применения в клинике для лечения расстройств двигательной активности желудка и кишечника.

Примечания

↑ Andersson A. , Mäler L. (англ.) // Journal Of Biomolecular NMR. — 2002. — October ( vol. 24 , no. 2 ). — P. 103—112 . — doi : . — . [ ]
Itoh Z. (англ.) // Peptides. — 1997. — Vol. 18 , no. 4 . — P. 593—608 . — doi : . — . [ ]
↑ Z. Itoh. Motilin. — Oxford : Elsevier Science, 1990. — 282 p. — ISBN 978-0-323-15789-6
Brown J. C. , Cook M. A. , Dryburgh J. R. (англ.) // Canadian Journal Of Biochemistry. — 1973. — May ( vol. 51 , no. 5 ). — P. 533—537 . — doi : . — . [ ]
Yano H. , Seino Y. , Fujita J. , Yamada Y. , Inagaki N. , Takeda J. , Bell G. I. , Eddy R. L. , Fan Y. S. , Byers M. G. (англ.) // FEBS Letters. — 1989. — 5 June ( vol. 249 , no. 2 ). — P. 248—252 . — doi : . — . [ ]
Dea D. , Boileau G. , Poitras P. , Lahaie R. G. (англ.) // Gastroenterology. — 1989. — March ( vol. 96 , no. 3 ). — P. 695—703 . — . [ ]
Chen C. Y. , Tsai C. Y. (англ.) // Current Pharmaceutical Design. — 2012. — Vol. 18 , no. 31 . — P. 4755—4765 . — doi : . — . [ ]
↑ Ohno T. , Mochiki E. , Kuwano H. (англ.) // International Journal Of Peptides. — 2010. — Vol. 2010 . — doi : . — . [ ]
Физиология человека. В 3-х томах. Т.3. Пер. с англ./ Под ред. Р. Шмидта и Г. Тевса — М: Мир, 1996 — с. 743—744 — ISBN 5-03-002544-8
Janssens J. , Vantrappen G. , Peeters T. L. (англ.) // Regulatory Peptides. — 1983. — August ( vol. 6 , no. 4 ). — P. 363—369 . — doi : . — . [ ]
Fiorucci S. , Morelli A. (англ.) // Gastroenterology. — 1993. — April ( vol. 104 , no. 4 ). — P. 1030—1036 . — doi : . — . [ ]
Suzuki H. , Mochiki E. , Haga N. , Satoh M. , Mizumoto A. , Itoh Z. (англ.) // The American Journal Of Physiology. — 1998. — January ( vol. 274 , no. 1 ). — P. 87—95 . — doi : . — . [ ]
Frohman, Lawrence A.; Felig, Philip (2001). P. K. Ghosh and T. M. O’Dorisio , ed. Endocrinology & metabolism. New York: McGraw-Hill, Medical Pub. Div. p. 1330. ISBN 0-07-022001-8 .
Miegueu P. , Cianflone K. , Richard D. , St-Pierre D. H. (англ.) // American Journal Of Physiology. Endocrinology And Metabolism. — 2011. — November ( vol. 301 , no. 5 ). — P. 758—766 . — doi : . — . [ ]
Depoortere I. , De Clercq P. , Svoboda M. , Bare L. , Peeters T. L. (англ.) // Peptides. — 1997. — Vol. 18 , no. 10 . — P. 1497—1503 . — doi : . — . [ ]
Xu L. , Depoortere I. , Thielemans L. , Huang Z. , Tang M. , Peeters T. L. (англ.) // Peptides. — 2003. — September ( vol. 24 , no. 9 ). — P. 1387—1395 . — doi : . — . [ ]
O'Donohue T. L. , Beinfeld M. C. , Chey W. Y. , Chang T. M. , Nilaver G. , Zimmerman E. A. , Yajima H. , Adachi H. , Poth M. , McDevitt R. P. , Jacobowitz D. M. (англ.) // Peptides. — 1981. — Vol. 2 , no. 4 . — P. 467—477 . — doi : . — . [ ]
Depoortere I. , Van Assche G. , Peeters T. L. (англ.) // Brain Research. — 1997. — 28 November ( vol. 777 , no. 1-2 ). — P. 103—109 . — doi : . — . [ ]
Goll R. , Nielsen S. H. , Holst J. J. (англ.) // Digestion. — 1996. — Vol. 57 , no. 5 . — P. 341—348 . — doi : . — . [ ]
Itoh Z. , Takeuchi S. , Aizawa I. , Mori K. , Taminato T. , Seino Y. , Imura H. , Yanaihara N. (англ.) // The American Journal Of Digestive Diseases. — 1978. — October ( vol. 23 , no. 10 ). — P. 929—935 . — doi : . — . [ ]
Hall K. E. , Greenberg G. R. , El-Sharkawy T. Y. , Diamant N. E. (англ.) // Canadian Journal Of Physiology And Pharmacology. — 1983. — November ( vol. 61 , no. 11 ). — P. 1289—1298 . — doi : . — . [ ]
Poitras P. , Trudel L. , Miller P. , Gu C. M. (англ.) // The American Journal Of Physiology. — 1997. — January ( vol. 272 , no. 1 Pt 1 ). — P. 4—9 . — doi : . — . [ ]
Takahashi T. (англ.) // Journal Of Smooth Muscle Research = Nihon Heikatsukin Gakkai Kikanshi. — 2013. — Vol. 49 . — P. 99—111 . — doi : . — . [ ]
Tack J. , Janssens J. , Vantrappen G. , Peeters T. , Annese V. , Depoortere I. , Muls E. , Bouillon R. (англ.) // Gastroenterology. — 1992. — July ( vol. 103 , no. 1 ). — P. 72—79 . — doi : . — . [ ]
Broad J. , Sanger G. J. (англ.) // British Journal Of Pharmacology. — 2013. — April ( vol. 168 , no. 8 ). — P. 1859—1867 . — doi : . — . [ ]
Catnach S. M. , Fairclough P. D. (англ.) // Gut. — 1992. — March ( vol. 33 , no. 3 ). — P. 397—401 . — doi : . — . [ ]
Tsuzuki K. , Sunazuka T. , Marui S. , Toyoda H. , Omura S. , Inatomi N. , Itoh Z. (англ.) // Chemical & Pharmaceutical Bulletin. — 1989. — October ( vol. 37 , no. 10 ). — P. 2687—2700 . — doi : . — . [ ]

Литература

Физиология человека. В 3-х томах. Т.3. Пер. с англ./ Под ред. Р. Шмидта и Г. Тевса — М: Мир, 1996 — с.743-744 — ISBN 5-03-002544-8
Z. Itoh. Motilin. — Oxford : Elsevier Science, 1990. — 282 p. — ISBN 978-0-323-15789-6
DeGroot, Leslie Jacob (1989). J.E. McGuigan, ed. Endocrinology. Philadelphia: Saunders. p. 2748. ISBN 0-7216-2888-5 .
Williams, Robert L. (1981). Textbook of endocrinology (6th ed.). Philadelphia: Saunders. pp. 704–705. ISBN 0-7216-9398-9 .

Ссылки

[multiply-1] Andersson A. , Mäler L. (англ.) // Journal Of Biomolecular NMR. — 2002. — October ( vol. 24 , no. 2 ). — P. 103—112 . — doi : . — . [ ]

[2] Itoh Z. (англ.) // Peptides. — 1997. — Vol. 18 , no. 4 . — P. 593—608 . — doi : . — . [ ]

[book-3] Z. Itoh. Motilin. — Oxford : Elsevier Science, 1990. — 282 p. — ISBN 978-0-323-15789-6

[4] Brown J. C. , Cook M. A. , Dryburgh J. R. (англ.) // Canadian Journal Of Biochemistry. — 1973. — May ( vol. 51 , no. 5 ). — P. 533—537 . — doi : . — . [ ]

[5] Yano H. , Seino Y. , Fujita J. , Yamada Y. , Inagaki N. , Takeda J. , Bell G. I. , Eddy R. L. , Fan Y. S. , Byers M. G. (англ.) // FEBS Letters. — 1989. — 5 June ( vol. 249 , no. 2 ). — P. 248—252 . — doi : . — . [ ]

[6] Dea D. , Boileau G. , Poitras P. , Lahaie R. G. (англ.) // Gastroenterology. — 1989. — March ( vol. 96 , no. 3 ). — P. 695—703 . — . [ ]

[7] Chen C. Y. , Tsai C. Y. (англ.) // Current Pharmaceutical Design. — 2012. — Vol. 18 , no. 31 . — P. 4755—4765 . — doi : . — . [ ]

[link-8] Ohno T. , Mochiki E. , Kuwano H. (англ.) // International Journal Of Peptides. — 2010. — Vol. 2010 . — doi : . — . [ ]

[9] Физиология человека. В 3-х томах. Т.3. Пер. с англ./ Под ред. Р. Шмидта и Г. Тевса — М: Мир, 1996 — с. 743—744 — ISBN 5-03-002544-8

[10] Janssens J. , Vantrappen G. , Peeters T. L. (англ.) // Regulatory Peptides. — 1983. — August ( vol. 6 , no. 4 ). — P. 363—369 . — doi : . — . [ ]

[11] Fiorucci S. , Morelli A. (англ.) // Gastroenterology. — 1993. — April ( vol. 104 , no. 4 ). — P. 1030—1036 . — doi : . — . [ ]

[12] Suzuki H. , Mochiki E. , Haga N. , Satoh M. , Mizumoto A. , Itoh Z. (англ.) // The American Journal Of Physiology. — 1998. — January ( vol. 274 , no. 1 ). — P. 87—95 . — doi : . — . [ ]

[13] Frohman, Lawrence A.; Felig, Philip (2001). P. K. Ghosh and T. M. O’Dorisio , ed. Endocrinology & metabolism. New York: McGraw-Hill, Medical Pub. Div. p. 1330. ISBN 0-07-022001-8 .

[14] Miegueu P. , Cianflone K. , Richard D. , St-Pierre D. H. (англ.) // American Journal Of Physiology. Endocrinology And Metabolism. — 2011. — November ( vol. 301 , no. 5 ). — P. 758—766 . — doi : . — . [ ]

[15] Depoortere I. , De Clercq P. , Svoboda M. , Bare L. , Peeters T. L. (англ.) // Peptides. — 1997. — Vol. 18 , no. 10 . — P. 1497—1503 . — doi : . — . [ ]

[16] Xu L. , Depoortere I. , Thielemans L. , Huang Z. , Tang M. , Peeters T. L. (англ.) // Peptides. — 2003. — September ( vol. 24 , no. 9 ). — P. 1387—1395 . — doi : . — . [ ]

[17] O'Donohue T. L. , Beinfeld M. C. , Chey W. Y. , Chang T. M. , Nilaver G. , Zimmerman E. A. , Yajima H. , Adachi H. , Poth M. , McDevitt R. P. , Jacobowitz D. M. (англ.) // Peptides. — 1981. — Vol. 2 , no. 4 . — P. 467—477 . — doi : . — . [ ]

[18] Depoortere I. , Van Assche G. , Peeters T. L. (англ.) // Brain Research. — 1997. — 28 November ( vol. 777 , no. 1-2 ). — P. 103—109 . — doi : . — . [ ]

[19] Goll R. , Nielsen S. H. , Holst J. J. (англ.) // Digestion. — 1996. — Vol. 57 , no. 5 . — P. 341—348 . — doi : . — . [ ]

[20] Itoh Z. , Takeuchi S. , Aizawa I. , Mori K. , Taminato T. , Seino Y. , Imura H. , Yanaihara N. (англ.) // The American Journal Of Digestive Diseases. — 1978. — October ( vol. 23 , no. 10 ). — P. 929—935 . — doi : . — . [ ]

[21] Hall K. E. , Greenberg G. R. , El-Sharkawy T. Y. , Diamant N. E. (англ.) // Canadian Journal Of Physiology And Pharmacology. — 1983. — November ( vol. 61 , no. 11 ). — P. 1289—1298 . — doi : . — . [ ]

[22] Poitras P. , Trudel L. , Miller P. , Gu C. M. (англ.) // The American Journal Of Physiology. — 1997. — January ( vol. 272 , no. 1 Pt 1 ). — P. 4—9 . — doi : . — . [ ]

[23] Takahashi T. (англ.) // Journal Of Smooth Muscle Research = Nihon Heikatsukin Gakkai Kikanshi. — 2013. — Vol. 49 . — P. 99—111 . — doi : . — . [ ]

[24] Tack J. , Janssens J. , Vantrappen G. , Peeters T. , Annese V. , Depoortere I. , Muls E. , Bouillon R. (англ.) // Gastroenterology. — 1992. — July ( vol. 103 , no. 1 ). — P. 72—79 . — doi : . — . [ ]

[25] Broad J. , Sanger G. J. (англ.) // British Journal Of Pharmacology. — 2013. — April ( vol. 168 , no. 8 ). — P. 1859—1867 . — doi : . — . [ ]

[26] Catnach S. M. , Fairclough P. D. (англ.) // Gut. — 1992. — March ( vol. 33 , no. 3 ). — P. 397—401 . — doi : . — . [ ]

[27] Tsuzuki K. , Sunazuka T. , Marui S. , Toyoda H. , Omura S. , Inatomi N. , Itoh Z. (англ.) // Chemical & Pharmaceutical Bulletin. — 1989. — October ( vol. 37 , no. 10 ). — P. 2687—2700 . — doi : . — . [ ]