Interested Article - Витронектин

Витронектин ( англ. Vitronectin ) — гликопротеин массой 75 кДа, являющийся одним из основных белковых компонентов плазмы крови , а также присутствующий в моче , амниотической жидкости, межклеточном пространстве многих тканей и депонирующийся в тромбоцитах . Он принимает участие в фибринолизе , опосредует клеточную адгезию и миграцию, ингибирует мембраноатакующий цитолитический комплекс системы комплемента и связывает некоторые серпины . Также он играет роль в стимуляции пролиферации и роста клеток в таких процессах, как рост и метастазирование злокачественных опухолей , заживление ран и резорбция кости . В циркулирующей крови витронектин представлен в двух изоформах : одноцепочечной и двухцепочечной, субъединицы которой соединены дисульфидной связью . Синтез витронектина происходит главным образом в гепатоцитах , однако исследования показывают, что возможными источниками его могут быть нейроны центральной нервной системы , фоторецепторы и пигментный слой сетчатки , жировая ткань , миокард и скелетные мышцы .

Витронектин получил своё имя за его способность адгезироваться на стекле . В 70-х — ранних 80-х годах прошлого века проводились независимые друг от друга исследования различных свойств витронектина, которые, как полагалось, принадлежали разным белкам, известным как эпиболин ( англ. epibolin ), S-белок ( англ. S-protein ) и фактор распространения сыворотки ( англ. serum spreading factor ) . Позднее в ходе экспериментов выяснилось, что объектом этих исследований был один и тот же белок и, соответственно, все вышеуказанные названия даны одному и тому же белку .

Структура

Витронектин представляет собой гликопротеин с молекулярной массой 75 кДа. Пептидная последовательность витронектина кодируется геном VTN, расположенным на длинном плече 17-й хромосомы . Продуктом трансляции зрелого транскрипта этого гена является полипептид длиной в 478 аминокислотных остатков . Окончательная пептидная цепь витронектина имеет длину в 459 аминокислотных остатка и образуется путём отщепления от N-конца сигнальной последовательности длиной в 19 аминокислотных остатков. Альтернативный сплайсинг пре- мРНК для витронектина не выявлен . Посттрансляционная модификация зрелой пептидной цепи включает гликозилирование по 86, 169 и 242 аспарагиновым остаткам , сульфатирование по Tyr75 и Tyr78 и фосфорилирование по Ser312 . В плазме крови витронектин существует в двух формах: одноцепочечной (массой 75 кДа) и двухцепочечной (в виде двух субъединиц с массой 65 и 10 кДа, объединенных дисульфидным мостиком между Cys274 и Cys453). Соотношение между этими двумя изоформами в плазме крови у разных людей различно и обусловлено полиморфизмом участка гена , кодирующего 381-й аминокислотный остаток . Вариабельный аминокислотный остаток ( треонин либо метионин ) предопределяет чувствительность полипептида к протеиназе , расщепляющей его между Arg379 и Ala 380 . Чувствительность витронектина с метионином в 381-й позиции к соответствующей протеиназе выше, чем с треонином .

В структуре белка различают следующие домены :

N-терминальный соматомедин B-подобный домен (Asp1- Thr44, 44 а.о.) — отвечает за связывание с (англ. Plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1) и урокиназным рецептором . Содержит четыре дисульфидных связи, восстановление которых значительно снижает сродство витронектина к PAI-1 .
RGD-последовательность (Arg45 — Asp47, 3 а.о.) — последовательность из трех аминокислотных остатков ( Arg , Gly и Asp ), необходимая для связывания с интегриновыми рецепторами на поверхности клеток .
Гемопексин-подобные домены (Ala132-Leu459) — два домена, гомологичных доменам . Гемопексин — один из гликопротеинов, связывающих и транспортирующих гем. В его структуре различают два домена, каждый из которых содержит четыре гомологичных повтора. Витронектин содержит в своей структуре 5 таких повторов . Гемопексиновые домены позволяют ему связываться с сульфатидами , фосфатидилсерином , холестерол-3-сульфатом, коллагеном 1-го типа и β-эндорфинами . Гемопексиновые повторы также узнаются бактериями S.pyogenes , в результате последние могут связываться с витронектином, получая таким образом защиту от системы комплемента и облегчая себе прикрепление к клеткам хозяина .
Гепарин-связывающие домены — два гепарин -связывающих участка внутри гемопексиновых повторов (Asp82-Cys137 и Lys175-Asp212), а также основной участок связывания гликозаминогликанов (Ala341-Ala380). Последний, помимо гепарина, связывает также , PAI-1, комплексы системы комплемента , плазминоген и коллаген . Ещё один коллаген-связывающий участок локализуется ближе к N-концу, рядом с RGD-последовательностью .

Функции

Иммунный ответ

Витронектин влияет на каскад реакций образования мембраноатакующего комплекса системы комплемента — одного из механизмов врожденного иммунитета . Он связывается с C5b-7 комплексом, после чего образование терминального мембраноатакующего комплекса не может быть осуществлено . Он также ингибирует полимеризацию белка С9 системы комплемента, препятствуя тем самым образованию литической поры в мембране атакуемой клетки .

Фибринолиз

Витронектин способен регулировать активацию плазминогена . Он имеет два участка связывания с ингибитором активатора плазминогена-1 (PAI-1). Главный из них расположен с N-конца — соматомедин В-подобный домен. С помощью него витронектин связывает и стабилизирует молекулу PAI-1 . Это избавляет соответствующие сериновые протеазы — активаторы плазминогена, например, урокиназу — от ингибирующего влияния и позволяет им беспрепятственно расщепить плазминоген, превратив его в активную форму — плазмин , и тем самым активировать процесс фибринолиза .

Коагуляция

Витронектин способен связывать гепарин — гликозаминогликан , одной из функций которого является опосредование взаимодействия антитромбина III с тромбином , ведущее к деактивации последнего. Связывание гепарина витронектином ингибирует его каталитическую функцию, снижая скорость инактивации тромбина .

Адгезия и миграция клеток

RGD-последовательность в составе витронектина позволяет ему взаимодействовать с интегриновыми рецепторами . Интегриновые рецепторы — гетеродимеры, состоящие из одной α- и одной β-субъединицы . Витронектин способен связываться с αV-интегринами и интегрином αIIβ3. Взаимодействуя с интегриновыми рецепторами на поверхности клеток, витронектин способствует адгезии клеток к внеклеточному матриксу и их миграции , способствуя тем самым заживлению ран , росту злокачественных новообразований и их метастазированию .

Роль в патологии

Витронектин, обладая широким спектром физиологических функций, вовлечен в ряд патологических процессов. Так, обнаружена повышенная степень его отложения в стенках атеросклеротических сосудов . Исследования показывают, что витронектин участвует в образовании амилоидных бляшек ; его накопление определяется в амилоидных отложениях при болезни Альцгеймера , кожном амилоидозе , АА-амилоидозе и возрастной макулярной дегенерации . Уровень витронектина в плазме из-за нарушения синтеза снижен при многих заболеваниях печени и может использоваться как маркер синтетической функции этого органа ; в то же время, при фиброзах печени различной этиологии и степени наблюдается значительное повышение концентрации витронектина в печеночной ткани . Он играет роль также и в развитии фиброзов других органов .

См. также

Интегрины

Примечания

↑ - Ensembl , May 2017
↑ - Ensembl , May 2017
(неопр.) Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
(неопр.) Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
Zhernossekov D. D. , Zolotareva E. N. (англ.) // Biopolymers and Cell. — 2011. — 20 July ( vol. 27 , no. 4 ). — P. 258—263 . — ISSN . — doi : . [ ]
↑ Robert Mecham . The Extracellular Matrix: an Overview. — Springer Science & Business Media, 2011. — 440 p. — ISBN 9783642165559
Schvartz I. , Seger D. , Shaltiel S. (англ.) // The International Journal Of Biochemistry & Cell Biology. — 1999. — May ( vol. 31 , no. 5 ). — P. 539—544 . — doi : . — . [ ]
Felding-Habermann B. , Cheresh D. A. (англ.) // Current Opinion In Cell Biology. — 1993. — October ( vol. 5 , no. 5 ). — P. 864—868 . — doi : . — . [ ]
Preissner K. T. , Seiffert D. (англ.) // Thrombosis Research. — 1998. — 1 January ( vol. 89 , no. 1 ). — P. 1—21 . — doi : . — . [ ]
Anderson D. H. , Hageman G. S. , Mullins R. F. , Neitz M. , Neitz J. , Ozaki S. , Preissner K. T. , Johnson L. V. (англ.) // Investigative Ophthalmology & Visual Science. — 1999. — December ( vol. 40 , no. 13 ). — P. 3305—3315 . — . [ ]
Seiffert D. , Crain K. , Wagner N. V. , Loskutoff D. J. (англ.) // The Journal Of Biological Chemistry. — 1994. — 5 August ( vol. 269 , no. 31 ). — P. 19836—19842 . — . [ ]
Hayman E. G. , Pierschbacher M. D. , Ohgren Y. , Ruoslahti E. (англ.) // Proceedings Of The National Academy Of Sciences Of The United States Of America. — 1983. — July ( vol. 80 , no. 13 ). — P. 4003—4007 . — doi : . — . [ ]
Preissner K. T. , Heimburger N. , Anders E. , Müller-Berghaus G. (англ.) // Biochemical And Biophysical Research Communications. — 1986. — 29 January ( vol. 134 , no. 2 ). — P. 951—956 . — doi : . — . [ ]
Fink T. M. , Jenne D. E. , Lichter P. (англ.) // Human Genetics. — 1992. — March ( vol. 88 , no. 5 ). — P. 569—572 . — doi : . — . [ ]
K. Rother, Gerd Till, Gertrud M. Hänsch. The Complement System. — Springer Science & Business Media, 1998. — 564 p. — ISBN 3540618945
Chen R. , Jiang X. , Sun D. , Han G. , Wang F. , Ye M. , Wang L. , Zou H. (англ.) // Journal Of Proteome Research. — 2009. — February ( vol. 8 , no. 2 ). — P. 651—661 . — doi : . — . [ ]
Yu Y. , Hoffhines A. J. , Moore K. L. , Leary J. A. (англ.) // Nature Methods. — 2007. — July ( vol. 4 , no. 7 ). — P. 583—588 . — doi : . — . [ ]
Tollefsen D. M. , Weigel C. J. , Kabeer M. H. (англ.) // The Journal Of Biological Chemistry. — 1990. — 15 June ( vol. 265 , no. 17 ). — P. 9778—9781 . — . [ ]
Ständker L. , Enger A. , Schulz-Knappe P. , Wohn K. D. , Germer M. , Raida M. , Forssmann W. G. , Preissner K. T. (англ.) // European Journal Of Biochemistry. — 1996. — 15 October ( vol. 241 , no. 2 ). — P. 557—563 . — doi : . — . [ ]
Zhou A. (англ.) // Protein Science : A Publication Of The Protein Society. — 2007. — July ( vol. 16 , no. 7 ). — P. 1502—1508 . — doi : . — . [ ]
D'Souza S. E. , Ginsberg M. H. , Plow E. F. (англ.) // Trends In Biochemical Sciences. — 1991. — July ( vol. 16 , no. 7 ). — P. 246—250 . — doi : . — . [ ]
Hunt L. T. , Barker W. C. , Chen H. R. (англ.) // Protein Sequences & Data Analysis. — 1987. — Vol. 1 , no. 1 . — P. 21—26 . — . [ ]
Piccard H. , Van den Steen P. E. , Opdenakker G. (англ.) // Journal Of Leukocyte Biology. — 2007. — April ( vol. 81 , no. 4 ). — P. 870—892 . — doi : . — . [ ]
Yoneda A. , Ogawa H. , Kojima K. , Matsumoto I. (англ.) // Biochemistry. — 1998. — 5 May ( vol. 37 , no. 18 ). — P. 6351—6360 . — doi : . — . [ ]
Liang O. D. , Preissner K. T. , Chhatwal G. S. (англ.) // Biochemical And Biophysical Research Communications. — 1997. — 19 May ( vol. 234 , no. 2 ). — P. 445—449 . — doi : . — . [ ]
Liang O. D. , Rosenblatt S. , Chhatwal G. S. , Preissner K. T. (англ.) // FEBS Letters. — 1997. — 28 April ( vol. 407 , no. 2 ). — P. 169—172 . — doi : . — . [ ]
Ishikawa-Sakurai M. , Hayashi M. (англ.) // Cell Structure And Function. — 1993. — August ( vol. 18 , no. 4 ). — P. 253—259 . — doi : . — . [ ]
Dahlbäck B. , Podack E. R. (англ.) // Biochemistry. — 1985. — 23 April ( vol. 24 , no. 9 ). — P. 2368—2374 . — doi : . — . [ ]
Johnson E. , Berge V. , Høgåsen K. (англ.) // Scandinavian Journal Of Immunology. — 1994. — March ( vol. 39 , no. 3 ). — P. 281—285 . — doi : . — . [ ]
Zhou A. , Huntington J. A. , Pannu N. S. , Carrell R. W. , Read R. J. (англ.) // Nature Structural Biology. — 2003. — July ( vol. 10 , no. 7 ). — P. 541—544 . — doi : . — . [ ]
Preissner K. T. , Müller-Berghaus G. (англ.) // European Journal Of Biochemistry. — 1986. — 2 May ( vol. 156 , no. 3 ). — P. 645—650 . — doi : . — . [ ]
Hynes R. O. (англ.) // Cell. — 2002. — 20 September ( vol. 110 , no. 6 ). — P. 673—687 . — doi : . — . [ ]
Stefansson S. , Lawrence D. A. (англ.) // Nature. — 1996. — 3 October ( vol. 383 , no. 6599 ). — P. 441—443 . — doi : . — . [ ]
van Aken B. E. , Seiffert D. , Thinnes T. , Loskutoff D. J. (англ.) // Histochemistry And Cell Biology. — 1997. — April ( vol. 107 , no. 4 ). — P. 313—320 . — doi : . — . [ ]
Shin T. M. , Isas J. M. , Hsieh C. L. , Kayed R. , Glabe C. G. , Langen R. , Chen J. (англ.) // Molecular Neurodegeneration. — 2008. — 21 October ( vol. 3 ). — P. 16—16 . — doi : . — . [ ]
Akiyama H. , Kawamata T. , Dedhar S. , McGeer P. L. (англ.) // Journal Of Neuroimmunology. — 1991. — April ( vol. 32 , no. 1 ). — P. 19—28 . — doi : . — . [ ]
Dahlbäck K. , Löfberg H. , Dahlbäck B. (англ.) // Acta Dermato-venereologica. — 1988. — Vol. 68 , no. 2 . — P. 107—115 . — . [ ]
Dahlbäck K. , Löfberg H. , Dahlbäck B. (англ.) // Histochemistry. — 1987. — Vol. 87 , no. 6 . — P. 511—515 . — doi : . — . [ ]
Johnson L. V. , Leitner W. P. , Staples M. K. , Anderson D. H. (англ.) // Experimental Eye Research. — 2001. — December ( vol. 73 , no. 6 ). — P. 887—896 . — doi : . — . [ ]
Inuzuka S. , Ueno T. , Torimura T. , Tamaki S. , Sakata R. , Sata M. , Yoshida H. , Tanikawa K. (англ.) // Hepatology (Baltimore, Md.). — 1992. — April ( vol. 15 , no. 4 ). — P. 629—636 . — doi : . — . [ ]
Koukoulis G. K. , Shen J. , Virtanen I. , Gould V. E. (англ.) // Human Pathology. — 2001. — December ( vol. 32 , no. 12 ). — P. 1356—1362 . — doi : . — . [ ]
Reilly J. T. , Nash J. R. (англ.) // Journal Of Clinical Pathology. — 1988. — December ( vol. 41 , no. 12 ). — P. 1269—1272 . — doi : . — . [ ]

Литература

Robert Mecham . The Extracellular Matrix: an Overview. — Springer Science & Business Media, 2011. — 440 p. — ISBN 9783642165559
Alan D. Michelson . Platelets. — Academic Press, 2012 — p. 408 — ISBN 9780123878373
Roy Zent, Ambra Pozzi . Cell-Extracellular Matrix Interactions in Cancer. — Springer Science & Business Media, 2010. — Ch.7: Vitronectin-binding integrins in cancer. — ISBN 9781441908148
R. K. Freinkel, D.T. Woodley . The Biology of the Skin. — CRC Press, 2001. — p. 337-338. — ISBN 1850700060