Ритонавир ( Ritonavir , ранее известный как ABT-358) — антиретровирусный препарат, который используется вместе с другими лекарствами для лечения ВИЧ/СПИДа (такое комбинированное лечение известно как высокоактивная антиретровирусная терапия ) и вирусного гепатита С (ВГС) генотипа 4 , продаётся под торговым названием Norvir . Низкие дозы ритонавира часто используются с другими ингибиторами протеазы . Его принимают перорально .

Типичные побочные эффекты включают тошноту, рвоту, потерю аппетита, диарею, онемение рук и ног. Серьёзные побочные эффекты включают проблемы с печенью, панкреатит , аллергические реакции , и нарушения сердечного ритма . Серьёзные взаимодействия могут возникнуть с рядом других препаратов, включая амиодарон и симвастатин . В малых дозах допустимо применять во время беременности . Ритонавир относится к классу ингибиторов протеаз , он часто используется, чтобы ингибировать фермент, который метаболизирует другие ингибиторы протеазы. Такое торможение (ингибирование) фермента приводит к повышению концентрации этих препаратов .

Ритонавир впервые вошёл в обиход в 1996 году . Всемирной организацией здравоохранения препарат включён в Перечень основных лекарственных средств и наиболее важных лекарств, необходимых в основной системе здравоохранения . Выпускается в форме капсул и таблеток. Оптовая цена колеблется между 0,07 и 2,20 USD в день. В Соединённых Штатах ритонавир стоит от 9,20 до 55 USD в день в зависимости от дозы. В России с 2018 года входит в перечень ЖНВЛП .

История

Ритонавир производится под маркой Norvir компанией AbbVie, Inc. Управление по продовольствию и медикаментам (FDA) одобрило ритонавир 1 марта 1996 года , таким образом он стал седьмым утверждённым антиретровирусным препаратом и вторым одобренным ингибитором протеазы в Соединённых Штатах . В течение двух лет после утверждения ритонавира (и саквинавира несколькими месяцами ранее) ВИЧ-ассоциированная смертность в США снизилась с более чем 50 тысяч человек в год до примерно 18 тысяч .

В 2003 году компания Abbott (сейчас AbbVie, Inc.) подняла цены на Norvir с $1,71 за день до $8,57 в сутки , что вызвало претензии о завышении цен от объединений пациентов и некоторых членов Конгресса. Группа потребителей обратилась в Национальные институты здравоохранения США (NIH), чтобы переопределить патент на Norvir, но 4 августа 2004 года должностные лица учреждения ответили, что они не обладает законным правом разрешить производство дженериков норвира .

В 2014 году FDA одобрила комбинированный препарат Viekira Pak, одним из компонентов которого является ритонавир, для лечения вирусного гепатита С (ВГС) генотипа 4 .

Медицинское использование

Ритонавир используется вместе с другими лекарствами для лечения ВИЧ/СПИДа и гепатита С генотипа 4 .

Побочные эффекты

В настоящее время (2015) препарат гораздо более широко используется в более низких дозах в качестве фармакокинетического ингибитора. Неблагоприятные последствия при относительно низких дозах ритонавира не были подробно описаны . При введении в дозах, эффективных для анти-ВИЧ терапии, побочные эффекты ритонавира указаны ниже:

• астения, недомогание;
• понос;
• тошнота и рвота;
• боли в животе;
• головокружение;
• бессонница;
• потливость;
• изменение вкусовых ощущений;
• метаболические
  • гиперхолестеринемия;
  • гипертриглицеридемия;
  • повышение трансаминазы ;
  • повышение КФК .

Одним из побочных эффектов ритонавира является гипергликемия . Представляется, что ритонавир ингибирует инсулинзависимый белок-переносчик глюкозы GLUT4 . Это может привести к инсулинорезистентности и вызвать проблемы у людей с диабетом 2-го типа .

Лекарственное взаимодействие

Совместная терапия ритонавиром и различными лекарствами может привести к серьёзным, в том числе смертельным последствиям .

Перечень клинически значимых взаимодействий ритонавира включает, но не ограничивается следующими препаратами:

• амиодарон — снижение метаболизма, возможная токсичность;
• мидазолам и триазолам — противопоказано;
• карбамазепин — снижение метаболизма, возможная токсичность;
• цизаприд — снижение метаболизма, возможно удлинение Q-Т интервала и появление опасных для жизни аритмий;
• дисульфирам (оральный препарат с ритонавиром) — снижение метаболизма ритонавира;
• эплеренон;
• этравирин;
• флекаинид — снижение метаболизма, возможная токсичность;
• МДМА — снижение метаболизма, иногда приводит к токсичному исходу, например серотониновому синдрому , который может быть опасным для жизни ;
• мескалин ;
• меперидин (петидин) — возможно накопление токсических концентраций норпетидина;
• нилотиниб;
• нисолдипин;
• фенитоин ;
• пимозид ;
• хинидин ;
• ранолазин;
• салметерол ;
• Зверобой ;
• статины — снижение метаболизма, без изменения дозировок повышается риск рабдомиолиза (острого некроза скелетных мышц);
• тиоридазин ;
• топотекан ;
• вориконазол — ритонавир повышает метаболизм вориконазола.

Механизм действия

Ритонавир изначально разрабатывался как ингибитор ВИЧ-протеазы. Это один из самых сложных ингибиторов. На современном этапе собственная противовирусная активность ритонавира используется редко, но он по-прежнему широко используется в качестве бустера (усилителя) для других ингибиторов протеазы. Проще говоря, ритонавир используется для ингибирования фермента печени цитохрома Р450-3А4 (CYP3A4), который обычно метаболизирует и обезвреживает ингибиторы протеаз . Препарат на молекулярном уровне ингибирует этот цитохром, потому низкие дозы можно использовать для усиления действия других ингибиторов протеаз. Это открытие резко снизило неблагоприятные эффекты и улучшило эффективность ингибиторов протеаз и ВААРТ, впервые описано в статье, опубликованной в журнале AIDS (ISSN 0269-9370) в 1997 году исследователями из Университета Ливерпуля .

Полиморфизм и временное изъятие с рынка

Изначально к препарату относились как к обычным капсулам, которые не требуют хранения в холодильнике , однако, как и многие другие препараты, ритонавир продемонстрировал полиморфизм , то есть его молекулы оказались способны образовывать более чем один тип кристалла. Различные кристаллы, или полиморфы, формируются из тех же молекул, но в различных взаимных положениях. Растворимость и, следовательно, биодоступность получались очень разными в зависимости от типа кристаллизации .

В ходе разработки (препарат был введён в 1996 году) изучалась только та форма, которая теперь называется полиморфной формой I, но в 1998 году была обнаружена более стабильная форма II. Это более стабильная (и, соответственно, менее растворимая) кристаллическая форма меняла биодоступность препарата. Это привело к удалению оральных капсул с рынка .

Даже следовые количества формы II могут катализировать превращение более биодоступной формы I в форму II. Таким образом, форма II угрожала существующим запасам ритонавира .

После этого открытия в конце 1990-х годов компания Abbott (сейчас AbbVie) сняла оригинальные капсулы с рынка и рекомендовала пациентам переключиться на суспензию Norvir, в то время как исследователи работали, чтобы решить эту проблему. Обычные капсулы были заменены на желатиновые, с условием хранения в холодильнике, чтобы решить проблему кристаллизации исходного вещества.

В 2000 году американская химико-фармацевтическая корпорация Abbott (AbbVie) получила одобрение от FDA для таблетированного препарата Kaletra (так называемый лопинавир/ритонавир ), который содержит ритонавир , не требующий охлаждения .

Исследование

В 2020 году было обнаружено, что комбинация фиксированных доз лопинавира/ритонавира не работает при тяжёлой форме COVID-19 . Испытание лекарства было начато примерно через тринадцать дней после появления симптомов .

Примечания

Ссылки

• (англ.) . National Center for Biotechnology Information . Дата обращения: 1 марта 2016.
• (англ.) . Drugs.com. Дата обращения: 1 марта 2016.
• (рус.) . rlsnet.ru. Дата обращения: 1 марта 2016.