Interested Article - Триптофан
- 2021-05-05
- 1
Триптофа́н (β-(β-индолил)-α-аминопропионовая кислота, сокр.: Три, Трп, Trp, W) — ароматическая альфа-аминокислота . Существует в двух оптически изомерных формах, L и D, и в виде рацемата (рацемической смеси) (DL).
L-триптофан является протеиногенной аминокислотой и входит в состав белков всех известных живых организмов. Относится к ряду гидрофобных аминокислот, поскольку содержит ароматическое ядро индола . Участвует в гидрофобных и стэкинг -взаимодействиях.
История
Впервые в 1890 г. триптофан выделил из пищеварительного фермента трипсина и описал его свойства немецкий химик Рихард Ноймайстер и он же дал название аминокислоте. Греческий суффикс «фан» означает «указывающий на» .
Биосинтез
Триптофан в природе синтезируется через антранилат . В процессе биосинтеза антранилата промежуточными соединениями являются шикимат , хоризмат . Биосинтез антранилата рассмотрен в статье шикиматный путь . Четыре обратимые реакции составляют кратчайший путь преобразования антранилата в триптофан. Гены, ответственные за эти реакции, а также за необратимую реакцию образования антранилата из хоризмата, имеют название trp -гены и у бактерий объединены в триптофановый оперон.
Схематично строение триптофанового оперона Escherichia coli можно выразить записью:
— trp R—…—Промотор—Оператор—Лидер—Аттенуатор— trp E— trp D— trp C— trp B— trp A—Терминатор—Терминатор—
Стадии биосинтетического процесса хоризмат →→ триптофан:
- Из хоризмата синтезируется антранилат. Донором аминогруппы выступает амидный азот глутамина либо аммоний . В результате реакции образуется также пируват . У Escherichia coli реакцию осуществляет компонент I антранилат-синтазы, продукт гена trp E.
- Антранилат фосфорибозилируется с образованием фосфорибозилантранилата. В реакции высвобождается неорганический пирофосфат (в присутствии пирофосфатазы реакция протекает практически необратимо). У Escherichia coli реакцию осуществляет компонент II антранилат-синтазы, продукт гена trp D.
- Фосфорибозилантранилат, претерпевая перегруппировку Амадори , изомеризуется в фосфорибулозилантранилат. У Escherichia coli реакция определяется фосфорибозилантранилат-изомеразной активностью индол-глицерол-фосфат-синтазы, являющейся продуктом гена trp C.
- Циклизация фосфорибулозилантранилата, сопровождаемая декарбоксилированием-дегидратацией, приводит к индол-глицерол-фосфату. У Escherichia coli реакция определяется индол-глицерол-фосфат-синтазной активностью индол-глицерол-фосфат-синтазы, являющейся продуктом гена trp C.
- Заместитель отщепляется в виде глицеральдегид-3-фосфата, происходит замена этого заместителя на другой трёхуглеродный заместитель, происходящий из молекулы L-серина . Реакция протекает через промежуточное образование незамещённого индола . Реакция пиридоксаль -зависима. У Escherichia coli реакцию осуществляет триптофан-синтаза субъединичного состава α 2 β 2 (субъединица α — продукт гена trp A, субъединица β — продукт гена trp B) .
В природе триптофан синтезируют микроорганизмы , растения и грибы . Многоклеточные животные не способны синтезировать триптофан de novo . Для человека, как и для всех Metazoa , триптофан является незаменимой аминокислотой и должен поступать в организм в достаточном количестве с белками пищи.
Катаболизм
Катаболические превращения L-триптофана в организме человека:
Триптофан→N-формилкинуренин→кинуренин→3-гидроксикинуренин→3-гидроксиантранилат
N-формилкинуренин→N-формилантранилат→антранилат→3-гидроксиантранилат
Кинуренин→антранилат→3-гидроксиантранилат
3-Гидроксиантранилат→2-амино-3-карбоксимуконат-семиальдегид→2-аминомуканат-семиальдегид→2-аминомуконат→2-кетоадипат→глутарил-КоА→кротонил-КоА→( S )-3-гидроксибутаноил-КоА→ацетоацетил-КоА→ацетил-КоА
Метаболиты
Триптофан является биологическим прекурсором серотонина (из которого затем может синтезироваться мелатонин ) и ниацина (см. рисунок).
Часто гиповитаминоз по витамину B 3 сопряжён с недостатком триптофана.
Также триптофан является биохимическим предшественником индольных алкалоидов . Например, триптофан→триптамин→N,N-диметилтриптамин→псилоцин→псилоцибин
Метаболит триптофана — 5-гидрокситриптофан (5-HTP) был предложен в качестве средства для лечения эпилепсии и депрессии , но клинические испытания не дали окончательных результатов . 5-HTP легко проникает через гематоэнцефалический барьер и, кроме того, быстро декарбоксилируется в серотонин (5-гидрокситриптамин, или 5-HT) .
В связи с преобразованием 5-HTP в серотонин в печени есть значительный риск появления пороков сердца из-за влияния серотонина на сердце .
Способы получения и производство триптофана
Химический синтез
Индол аминометилируют формальдегидом и диметиламином по методу Манниха. Полученный 3-диметиламинометилиндол конденсируют с метиловым эфиром нитроуксусной кислоты, что приводит к метилату 3-индолилнитропропионовой кислоты. Затем восстанавливают нитрогруппу до аминогруппы. После щелочного гидролиза эфира получают D,L-триптофан обычно в форме натриевой соли. В триптофане, полученном химическим синтезом, обнаруживаются примеси токсичных соединений. Синтетический триптофан добавляют в комбикорма для животных.
Химико-ферментативный синтез
У микроорганизмов, в том числе и у Escherichia coli , известен пиридоксальзависимый фермент триптофан-индол-лиаза (триптофаназа КФ 4.1.99.1, продукт гена tna A). Функция этого фермента заключается в поддержании равновесия:
триптофан + вода ⇋ индол + пируват + аммоний.
Благодаря этому триптофан может быть получен ферментативной конденсацией индола , пировиноградной кислоты и аммиака .
Микробиологический синтез
В промышленном производстве L-триптофана обычно используются штаммы дрожжей Candida utilis , дефектные по aro -генам и, как следствие, ауксотрофные по фенилаланину и тирозину . Исходным сырьём обычно служит относительно дешёвая синтетическая антраниловая кислота, что является целесообразным по нескольким причинам. Во-первых, это упрощает и удешевляет процесс, а во-вторых, позволяет обойти механизмы регуляторного контроля (целевой продукт триптофан оказывает ингибирующее действие на антранилатсинтазу). В присутствии минимальных, не вызывающих регуляторных эффектов, количеств фенилаланина и тирозина мутанты Candida utilis переводит вводимую в культуральную среду антраниловую кислоту в L-триптофан.
Исходным сырьём в микробиологическом производстве триптофана может служить также синтетический индол. Процесс зависит от активности триптофан-синтазы и доступности серина.
Пищевые источники триптофана
Триптофан является компонентом пищевых белков. Наиболее богаты триптофаном такие продукты, как сыр , рыба, мясо, бобовые, творог , овёс , арахис , кунжут , кедровый орех , молоко , йогурт .
Триптофан присутствует в большинстве растительных белков, особенно им богаты соевые бобы . Очень малое количество триптофана содержится в кукурузе, поэтому питание только кукурузой приводит к нехватке этой аминокислоты и, как следствие, к пеллагре . Арахис является отличным источником триптофана, однако в арахисе его меньше, чем в продуктах животного происхождения.
Мясо и рыба содержат триптофан неравномерно: белки соединительной ткани ( коллаген , эластин , желатин ) не содержат триптофан .
Таблица содержания триптофана в продуктах
№ п/п | продукт | в мг на 100 г |
---|---|---|
1 | красная икра | 960 |
2 | чёрная икра | 910 |
3 | сыр голландский | 780 |
4 | миндаль | 630 |
5 | кешью | 600 |
6 | соевые бобы | 600 |
7 | сыр плавленый | 500 |
8 | кедровые орехи | 420 |
9 | халва | 360 |
10 | мясо кролика, индейки | 330 |
11 | кальмары | 320 |
12 | ставрида | 300 |
13 | семечки подсолнуха | 300 |
14 | фисташки | 300 |
15 | курица | 290 |
16 | арахис | 285 |
17 | горох, фасоль | 260 |
18 | сельдь | 250 |
19 | телятина | 250 |
20 | говядина | 133 |
21 | лосось | 220 |
22 | треска | 210 |
23 | баранина | 210 |
24 | творог жирный | 210 |
25 | яйца куриные | 200 |
26 | минтай | 200 |
27 | шоколад | 200 |
28 | свинина | 190 |
29 | творог нежирный | 180 |
30 | карп | 180 |
31 | палтус, судак | 180 |
32 | крупа гречневая | 180 |
33 | пшено | 180 |
34 | окунь морской | 170 |
35 | скумбрия | 160 |
36 | крупа овсяная | 160 |
37 | курага | 150 |
38 | грибы | 130 |
39 | крупа ячневая | 120 |
40 | крупа перловая | 100 |
41 | хлеб пшеничный | 100 |
42 | картофель жаренный | 84 |
43 | финики | 75 |
44 | рис отварной | 72 |
45 | картофель отварной | 72 |
46 | хлеб ржаной | 70 |
47 | чернослив | 69 |
48 | зелень (укроп, петрушка) | 60 |
49 | свекла | 54 |
50 | изюм | 54 |
51 | капуста | 54 |
52 | бананы | 45 |
53 | морковь | 42 |
54 | лук | 42 |
55 | молоко, кефир | 40 |
56 | помидоры | 33 |
57 | абрикосы | 27 |
58 | апельсины | 27 |
59 | гранат | 27 |
60 | грейпфрут | 27 |
61 | лимон | 27 |
62 | персики | 27 |
63 | вишня | 24 |
64 | клубника | 24 |
65 | малина | 24 |
66 | мандарины | 24 |
67 | мёд | 24 |
68 | сливы | 24 |
69 | огурцы | 21 |
70 | кабачки | 21 |
71 | арбуз | 21 |
72 | виноград | 18 |
73 | дыня | 18 |
74 | хурма | 15 |
75 | клюква | 15 |
76 | яблоки | 12 |
77 | груши | 12 |
78 | ананасы | 12 |
Нарушения обмена
Семейная гипертриптофанемия
Семейная гипертриптофанемия — редкое аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, нарушение обмена веществ, которое приводит к накоплению триптофана в крови и выведению его с мочой (триптофанурия).
Болезнь Хартнупа
Причиной заболевания является нарушение активного транспорта триптофана через кишечную стенку, вследствие чего усиливаются процессы его бактериального разложения и образования индольных продуктов, таких как индол , скатол .
Синдром Тада
Наследственное заболевание, связанное с нарушением превращения триптофана в кинуренин. При заболевании наблюдается повреждение ЦНС и нанизм . Заболевание впервые описано К. Тада в 1963 году.
Синдром Прайса
Генетическое заболевание, причиной которого является нарушение превращения кинуренина в 3-гидрокси-L-кинуренин (за реакцию ответственна NADP-зависимая L-кинуренин-3-гидроксилаза КФ 1.14.13.9). Заболевание проявляется повышенной экскрецией кинуренина с мочой, а также склеродермией .
Индиканурия
Индиканурия — повышенное содержание в моче индикана . Причиной может являться непроходимость кишечника, из-за чего в нём начинают усиленно протекать гнилостные процессы.
Триптофан и синдром эозинофилии-миалгии
В конце 1980-х в США и некоторых других странах отмечалась очень большое число случаев . Огласке эта проблема подверглась в 1989 , после того как личные врачи трёх американок, обсудив между собой ситуацию, подняли тревогу. Впоследствии масштаб той вспышки оценили как приблизительно равный 60 000 случаев, из которых около 1500 случаев привели к инвалидизации и не менее 27 закончились смертельным исходом.
Было установлено, что практически все заболевшие принимали L-триптофан японского производителя Showa Denko. Этот триптофан производился при помощи нового специально разработанного штамма генетически изменённых микроорганизмов . При расследовании были взяты образцы препарата из нескольких партий триптофана. В этих образцах выявили более 60 различных примесей. Эти примеси, среди которых особенно подозрительными оказались EBT (1,1'-ethylidene-bis-L-tryptophan) и MTCA (1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carboline-3-carboxylic acid), тщательно исследовались, но ни у одной из них не выявили способность вызывать такие серьёзные нарушения здоровья, как синдром эозинофилии-миалгии.
Рассматривалась также возможность того, что синдром эозинофилии-миалгии может вызываться самим L-триптофаном при его избыточном поступлении в организм. Эксперты пытались оценить вероятность того, что метаболиты триптофана могут тормозить деградацию гистамина , а избыточный гистамин может способствовать воспалительным процессам и развитию синдрома эозинофилии-миалгии. Несмотря на все предпринятые усилия, так и не удалось достоверно установить, что именно вызывало эозинофилию-миалгию у людей, принимавших триптофан.
Усиление контроля оборота триптофана, в том числе запрет на ввоз импортного триптофана, привело к резкому снижению случаев синдрома эозинофилии-миалгии. В 1991 году в США большая часть триптофана была не пущена в продажу, другие страны также последовали этому примеру. В феврале 2001 FDA ослабил ограничения, но все же выразил беспокойство:
- «Based on the scientific evidence that is available at the present time, we cannot determine with certainty that the occurrence of EMS in susceptible persons consuming L-tryptophan supplements derives from the content of L-tryptophan, an impurity contained in the L-tryptophan, or a combination of the two in association with other, as yet unknown, external factors.»
Перевод:
- «Опираясь на научные данные, которыми мы в настоящее время располагаем, мы не можем с уверенностью ответить на вопрос, что вызывает эозинофилию-миалгию у восприимчивых людей, употребляющих L-триптофан. Мы не можем сказать, способен ли вызвать эозинофилию-миалгию сам L-триптофан, или же примесь, содержавшаяся в L-триптофане, или комбинации L-триптофана, примесей с другими, пока ещё неизвестными факторами».
Триптофан и иммунная система
Индоламин-2,3-диоксигеназа (изозим триптофан-2,3-диоксигеназы) активируется во время иммунной реакции, чтобы ограничить доступность триптофана для клеток, инфицированных вирусом, или раковых клеток.
Триптофан и продолжительность жизни
Опыты на крысах показали, что диета с пониженным содержанием триптофана увеличивает максимальную продолжительность жизни, но также увеличивает смертность в молодом возрасте .
Триптофан и сонливость
Сонливость, которая наблюдается после употребления мяса индейки (актуально в США, где индейку традиционно употребляют на День благодарения и Рождество ), связывают с действием мелатонина , образующегося из триптофана. Существует заблуждение, что индейка содержит очень большое количество триптофана. Индюшатина действительно содержит много триптофана, но его содержание приблизительно такое же, как и во многих других мясных продуктах. Хотя механизмы возникновения сонливости действительно связаны с обменом триптофана, её причиной является общая высокая калорийность и высокое содержание углеводов в пище, которая вызывает сонливость, а не повышенное содержание в ней триптофана.
Флуоресценция
Триптофан обладает наиболее сильной флуоресценцией среди всех 20 протеиногенных аминокислот. Другие две ароматические аминокислоты, способные к флуоресценции (но в гораздо меньшей степени): тирозин и фенилаланин . Триптофан поглощает электромагнитное излучение с длиной волны 280 нм (максимум) и сольватохромно излучает в диапазоне 300—350 нм, в зависимости от молекулярного окружения триптофана. Этот эффект имеет значение для изучения конформации белков. Остатки триптофана, находящиеся в гидрофобном окружении в центре белка, дают смещение спектра его флуоресценции на 10—20 нм в коротковолновую сторону (значения, близкие к 300 нм). Если остатки триптофана расположены на поверхности белка в гидрофильном окружении, то излучение белка смещается в сторону длинных волн (близко к 350 нм). pH раствора также оказывает влияние на флуоресценцию триптофана. Так, при низких значениях pH присоединение атома водорода к карбоксильным группам соседних с триптофаном аминокислот может уменьшать интенсивность его флуоресценции (эффект гашения). Интенсивность флуоресценции триптофана можно значительно повысить, поместив его в органический растворитель, например, ДМСО . Взаимодействие индольного ядра с азотистыми основаниями нуклеиновых кислот приводит к уменьшению интенсивности флуоресценции, что позволяет установить роль этой аминокислоты в протеин-нуклеиновых взаимодействиях.
Аналоги триптофана
Синтетический из-за структурного сходства с триптофаном может быть ошибочно использован белоксинтезирующей системой вместо триптофана.
Применение
Гипотеза о том, что при депрессивных расстройствах уменьшается содержание в мозге серотонина, привела к терапевтическому использованию L-триптофана при депрессии . Он применяется как в качестве монотерапии, так и в сочетании с традиционными антидепрессантами .
Имеются данные контролируемых испытаний, согласно которым добавление L-триптофана может усиливать терапевтический эффект антидепрессантов группы ИМАО . Назначение L-триптофана рекомендуется для дополнительного потенцирования серотонинергических эффектов комбинаций « литий + ИМАО» и «литий + кломипрамин »(«серотониновый коктейль») .
Также L-триптофан используется при обсессивно-компульсивном расстройстве . Дополнительное введение L-триптофана в дозе 6—8 г в сутки особенно оправдано при снижении синтеза или истощении запасов серотонина, например вследствие длительного применения серотонинергических антидепрессантов. При этом у части больных терапевтический эффект L-триптофана при длительном лечении склонен истощаться .
Кроме того, препараты L-триптофана назначаются при расстройствах сна , чувстве страха и напряжения, дисфории , предменструальном синдроме [ источник не указан 3134 дня ] . Показаниями к применению также являются комплексная терапия больных с алкогольной , опиатной и барбитуратной зависимостью с целью нивелирования проявлений абстинентного синдрома , лечение острой интоксикации этанолом , лечение биполярного аффективного расстройства и депрессии, связанной с менопаузой [ источник не указан 3134 дня ] . Применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) не рекомендуется. Биодоступность при пероральном приёме составляет более 90 %.
Побочными действиями L-триптофана являются гипотензия , тошнота, поносы и рвота , анорексия . Кроме того, он вызывает сонливость днём, а если принимать его вечером — может улучшать ночной сон . Сочетанное применение серотонинергических антидепрессантов и L-триптофана может вызывать серотониновый синдром . При сочетанном применении триптофана и антидепрессантов группы ИМАО возможны возбуждение ЦНС, спутанность сознания (следует снизить дозу триптофана) .
Триптофан также применяется для сбалансирования кормов для животных.
Примечания
- CRC Handbook of Chemistry and Physics (1st student edition) (англ.) / — 1 — CRC Press , 1988. — ISBN 978-0-8493-0740-9
- Леенсон И. А. . — М. : АСТ, Corpus, 2016. — 464 с. — ISBN 978-5-17-095739-2 . 6 мая 2019 года.
- Бокуть С. Б., Герасимович Н. В., Милютин А. А. Молекулярная биология: молекулярные механизмы хранения, воспроизведения и реализации генетической информации / под ред. Мельник Л. С., Касьяновой Л. Д.. — Минск: Вышэйшая школа, 2005. — 463 с. — 3000 экз. — ISBN 985-06-1045-X .
- ↑ Гельдер М., Гэт Д., Мейо Р. Оксфордское руководство по психиатрии: Пер. с англ. — Киев: Сфера, 1999. — Т. 2. — 436 с. — 1000 экз. — ISBN 966-7267-76-8 .
- Kostowski W., Bidzinski A., Hauptmann M., Malinowski J. E., Jerlicz M., Dymecki J. Brain serotonin and epileptic seizures in mice: a pharmacological and biochemical study (англ.) // Pol J Pharmacol Pharm : journal. — 1978. — Vol. 30 , no. 1 . — P. 41—7 . — . (англ.)
- Turner E. H., Loftis J. M., Blackwell A. D. Serotonin a la carte: supplementation with the serotonin precursor 5-hydroxytryptophan (англ.) // Pharmacol Ther : journal. — 2006. — Vol. 109 , no. 3 . — P. 325—338 . — doi : . — . (англ.)
- Hardebo J. E., Owman C. Barrier mechanisms for neurotransmitter monoamines and their precursors at the blood-brain interface (англ.) // Ann NeurolAnn Neurol : journal. — 1980. — Vol. 8 , no. 1 . — P. 1—31 . — doi : . — . (англ.)
- Gustafsson B. I., Tømmerås K., Nordrum I., Loennechen J. P., Brunsvik A., Solligård E., Fossmark R., Bakke I., Syversen U., Waldum H. Long-term serotonin administration induces heart valve disease in rats (англ.) // vol. 111 , no. 12 ). — P. 1517—1522 . — doi : . — . (англ.) : journal. — , 2005. — March (
- Xu J., Jian B., Chu R., Lu Z., Li Q., Dunlop J., Rosenzweig-Lipson S., McGonigle P., Levy R. J., Liang B. (англ.) // vol. 161 , no. 6 ). — P. 2209—2218 . — doi : . — . — PMC . 3 апреля 2010 года. (англ.) : journal. — 2002. — December (
- Солдатенков А. Т., Колядина Н. М., Шендрик И. В. — «Основы органической химии лекарственных веществ»; Москва, «Химия», 2001 г.
- . Дата обращения: 5 июля 2009. Архивировано из 19 июня 2009 года.
- Химический состав пищевых продуктов. / Под ред. М. Ф. Нестерина и И. М. Скурихина.
- Под ред. М. Ф. Нестерина и И. М. Скурихина. Химический состав пищевых продуктов..
- от 17 августа 2014 на Wayback Machine , FDA, February 2001 (англ.)
- H. Ooka, P. E. Segall, P. S. Timiras. (англ.) // Mechanisms of Ageing and Development : Научный журнал. — 1988. — Vol. 43 , no. 1 . — P. 79—98 . — ISSN . — doi : . — .
- . web.archive.org (16 мая 2010). Дата обращения: 4 февраля 2020. Архивировано 16 мая 2010 года.
- Быков Ю. В. . — Ставрополь, 2009. — 74 с. 7 ноября 2011 года.
- ↑ Мосолов С.Н. Современные тенденции в терапии обсессивно-компульсивного расстройства: от научных исследований к клиническим рекомендациям // Биологические методы терапии психических расстройств (доказательная медицина — клинической практике) / Под ред. С.Н. Мосолова. — Москва : Издательство «Социально-политическая мысль», 2012. — С. 669—702. — 1080 с. — 1000 экз. — ISBN 978-5-91579-075-8 .
- ↑ Тёлле Р. Психиатрия с элементами психотерапии / Пер. с нем. Г. А. Обухова. — Минск: Вышэйшая школа, 1999. — 496 с. — 4000 экз. — ISBN 985-06-0146-9 .
- Руководство по рациональному использованию лекарственных средств (формуляр) / Под ред. А. Г. Чучалина, Ю. Б. Белоусова, Р. У. Хабриева, Л. Е. Зиганшиной. — ГЭОТАР-Медиа. — М. , 2006. — 768 с. — ISBN 5-9704-0220-6 .
- 2021-05-05
- 1