Interested Article - Ключевые механизмы старения

seraphina
  • 2021-02-28
  • 1

Ключевые механизмы старения — типы биохимических изменений, происходящих во всех организмах по мере их биологического старения , которые ведут к постепенной прогрессирующей потере физиологической целостности, нарушениям функционирования и, в конечном итоге, смерти . Впервые они были определены в 2013 году в научной статье «The Hallmarks of Aging» с целью понимания сути биологического старения и обособления его глубинных механизмов . Перевод статьи на русский под названием «Ключевые признаки старения» был опубликован на сайте научно-исследовательского учреждения МЧС России . В 2022 году список механизмов старения было предложено расширить .

Были предложены три ключевых момента, исходя из которых механизмы старения определяются :

  • они проявляются с возрастом;
  • ускорение старения при экспериментальном усилении данных механизмов;
  • возможность замедлять, останавливать и поворачивать вспять процесс старения путём терапевтического воздействия на них.

Эти условия применимы в различной степени ко всем нижеприведённым механизмам. Последний критерий в отношении многих механизмов является самым труднопроверяемым, поскольку наука ещё не нашла осуществимые на практике способы таких вмешательств в живые организмы.

Обзор

9 первоначальных ключевых механизмов старения

С течением времени почти все живые организмы имеют постепенные и необратимые возрастные изменения и связанную с этим потерю функций систем организма. Возраст является основным риск-фактором для главных болезней человека, включая рак , диабет , сердечно-сосудистые заболевания и нейродегенеративные болезни . Поэтому важно описать и классифицировать типы изменений, происходящих в организме с возрастом.

В январе 2023 года, через десять лет после публикации оригинальной активно цитируемой научной статьи, её авторы расширили список предложенных механизмов . В статье, закрытой платным доступом , к первоначальным девяти механизмам были добавлены ещё три: нарушенная макроаутофагия , и дисбактериоз .

Учёные классифицировали их в несколько групп.

Первичные механизмы (причины повреждений)

Эти механизмы однозначно негативны и запускают домино дальнейших повреждений .

Антагонистические механизмы (ответы организма на повреждения)

Эти механизмы являются частью антагонистических (компенсаторных) ответов на повреждения от первичных механизмов и направлены для минимизации нанесённого вреда. Антагонистические механизмы имеют и положительное, и отрицательное влияние на организм. При слабой активности они полезны. Но при активном длительном задействовании разрегулировываются и начинают превносить вред.

  • Нарушение - клетка должна распознавать питательные вещества и на их основе синтезировать нужные ей. Но в случае длительного воздействия на клетку некоторых веществ могут начать происходить повреждения клеточных структур.
  • Митохондриальная дисфункция
  • Клеточное старение (сенесценция) — механизм ликвидирует клетки с накопившимися серьёзными повреждениями и защищает организм от рака. Но в случае накопления большого количества сенесцентных клеток те ускоряют старение.

АФК служат важными переносчиками сигналов , но они также вызывают клеточные повреждения. И если повреждения от небольшого количества АФК клетка более-менее успешно ремонтирует и компенсирует, то высокие уровни АФК приводят к увеличению количества повреждений .

Интегративные механизмы

Интегральные механизмы проявляются, когда повреждения, вызванные основными и антагонистическими группами повреждений, уже не могут быть скомпенсированы механизмами клеточного и тканевого гомеостаза .

Классический список механизмов

Нестабильность генома

Исправное функционирование генома является наиболее важной предпосылкой для исправного функционирования клетки и организма в целом. Изменения в генетическом коде давно рассматривались как одна из главных причин старения . Генетическая нестабильность происходит от точечных мутаций , делеций , транслокаций , укорочения теломер, одноцепочечных и двухцепочечных разрывов ДНК (с последующим неполноценным ремонтом), хромосомных перестроек , возникновения дефектов в , нарушения генов вследствие вмешательств вирусов и транспозонов . Помимо вклада в старение, геномная нестабильность также играет центральную роль в онкогенезе , а также фактор нейродегенеративных болезней , таких как боковой амиотрофический склероз и нервно-мышечное заболевание .

Мутации накапливаются и в ядерной ДНК, и в митохондриальной , а также появляются дефекты в ядерной ламине .

О темпах мутации ядерной ДНК можно судить по следующему примеру. Обычные клетки эпителия пищевода в организме молодых людей уже содержат сотни мутаций. К среднему возрасту количество мутаций в них уже может превысить 2000 на клетку . Сравнительный анализ показывает, что темп накопления мутаций в клетках различных млекопитающих обратно коррелирует с их продолжительностью жизни .

Аномальные химические структуры в ДНК образуются преимущественно путём окислительного стресса и воздействия факторов окружающей среды . Клетка имеет несколько механизмов репарации ДНК . Но результат восстановления часто не идеален и повреждения постепенно накапливаются. В нескольких научных работах было продемонстрировано, что недостаточный уровень репарации ДНК приводит к большему накоплению повреждений ДНК , что в свою очередь приводит к ускоренному старению. А увеличение репарации ДНК приводит к большей продолжительности жизни .

Мутации в митохондриальной ДНК также вносят свой вклад в процесс старения, вследствие высокого уровня их репликации, ограниченной эффективности их механизмов репарации , окислительного микроокружения и отсутствия гистонов , защищающих эти ДНК-молекулы. Ситуация с исследованием роли мтДНК в старении осложняется тем, что в одной клетке могут одновременно присутствовать исправные и повреждённые мтДНК — состояние, называемое гетероплазмия . Но по крайней мере, глубокое секвенирование старых клеток выявило, что количество мутаций митохондриальной ДНК существенно увеличивается по мере прохождения ими через множество делений . Любопытно, что большинство мутаций в митохондриальной ДНК в зрелых или сенесцентных клетках вызваны не окислительными повреждениями, а ошибками репликации в начале жизни, которые затем множатся и вызывают нарушение дыхательной цепи в разных тканях организма . В исследовании 2022 года ультра-чувствительное секвенирование показало, что большинство мутаций mtDNA в пожилых клетках происходят от репликацонных ошибок, вызванных ДНК-полимеразой γ , а не от окислительного стресса .

Одним из факторов, приводящих к геномной нестабильности, являются возникающие в процессе жизни дефекты в ядерной ламине .

Укорочение теломер

См. также: Теломеры: Изменение теломеры
Хромосомы человека (серые структуры) с теломерами на их концах (белые пятнышки)

Теломеры — это участки повторяющихся нуклеотидных последовательностей на концах хромосом , которые связываются со специализированными защитными протеинами, называемых шелтеринами или телосомами, с образованием защитной структуры, называемой Т-петлёй. Эта структура защищает хромосомную ДНК от прогрессирующей деградации. Также эта структура не позволяет белкам систем репарации ошибочно принять концы ДНК за концы разорванной хромосомы и случайно сшить две хромосомы вместе.

В процессе репликации в эукариотических клетках ДНК-полимераза не может скопировать крайние участки теломер. Вследствие этого после некоторого количества делений теломеры заметно сокращаются, что сказывается на геномной стабильности и в конечном итоге приводит либо к апоптозу , либо к сенесценции .

Сокращение теломер ассоциировано со старением, смертностью и возрастными болезнями . Влияние сокращения теломер на старение часто изучают на мышах. Эксперименты на генно-модифицированных животных дают основания предположить причинную связь между укорачиванием теломер и старением . Ещё в 1960-ых годах Леонард Хейфлик продемонстрировал, что популяция соматических клеток плода человека претерпевает 40-60 делений, после чего клетки входят в сенесцентную фазу . Всякий раз, когда клетка проходит через митоз , теломеры на концах хромосом слегка уменьшаются. Клеточное деление прекращается как только теломеры истощаются до критической длины . Такое положение дел полезно, чтобы остановить неконтролируемую клеточную пролиферацию (как то зарождающийся рак ), но в случае нормально функционирующих клеток это не позволяет им продолжить деление, когда это необходимо.

Существует фермент теломераза , который удлиняет теломеры в гаметах и стволовых клетках . В соматических клетках ген, ответственный за выработку теломеразы, деактивирован как защита от обращения данных клетов в раковые. Низкая активность теломеразы в соответствующих клетках человека приводит к ряду возрастных заболеваний, связанных с потерей регенеративных способностей тканей . Было экспериментально показано, что ускоренное старение в теломераза-дефицитных мышах возвращается к норме, когда теломераза реактивируется . Более того, обычное старение в мышах может быть задержано с помощью фармакологическое активации или трансдукции теломеразы , а мышь со сверхдлинными теломерами демонстрирует удлинённую продолжительность жизни и улучшение метаболического здоровья .

Эпигенетические альтерации

См. также: Эпигенетика: Эпигеном и старение
: цепочка ДНК обёртывается вокруг гистонов , образуя нуклеосомы . Которые затем последовательно упаковываются в более крупные структуры, образуя хроматин .

Геном состоит из огромного количества генов, но в данном типе клеток и в данное время только часть из них экспрессируется . Результат функционирования генома зависит как от порядка нуклеотидов в нём, так и от того, какие участки ДНК открыты для транскрипции и какие управляющие участки ДНК регулируют процесс.

При необходимости клетка может включать и выключать гены путями изменений в упаковываний ДНК на разных уровнях и/или с помощью внешних молекулярных меток, устанавливаемых поверх ДНК (к примеру, метилирование ). Последовательность самих нукеотидов в ДНК при этом не меняется. Это уровень регуляции работы генома, осуществляемый без изменений в самом геноме, - эпигеном . Эпигенетический профиль - когда, где и в какой степени изменения происходят - изменяется по мере старения: в основном за счёт накапливающихся поломок в эпигеноме, но возможна и программная составляющая, имеющая целью оптимизациию работы потрёпанной клетки в общем случае. Кроме того, может иметь место ускорение возрастных эпигенетических изменений и ускорение эпигенетических часов под воздействием факторов загрязнённой окружающей среды . В результате данных возрастных изменений полезные гены могут прекратить работать, а ненужные гены включиться, что нарушает нормальное функционирование клетки . Исследование на мышах показало, что на протяжении жизни происходит большой сдвиг в паттерне экспрессии генов в разных тканях .

В создание и поддержание эпигенетических паттернов вовлечены многие системы ферментов : ДНК-метилтрансферазы , ацетилазы гистонов , деацетилазы , метилазы , , а также протеиновые комплексы, вовлечённые в ремоделирование хроматина и в создание некодирующих РНК .

Авторы статьи "Hallmarks of aging: An expanding universe" выделяют следующие разновидности эпигенетических альтераций, вносящих вклад в старение :

Изменения метилирования ДНК

С возрастом метилирование одних участков ДНК возрастает, а других уменьшается. Это может приводить к ухудшение экспрессии нужных генов и к началу экспрессии генов, которые должны быть заглушены. Но функциональные последствия изменений для большинства случаев остаются неясными, поскольку эти изменения происходят на интронах и на .

На основе отслеживания метилирования ДНК были созданы ряд эпигенетических часов , позволяющих определять возраст организма и риски смертности. Эти эпигенетические часы позволяют дать оценку эффективности предполагаемых антивозрастных вмешательств в организм . К примеру, в исследовании по геренерации щитовидной железы, продолжавшемся 1 год, эпигенетический возраст испытуемых добровольцев вместо того, чтобы увеличиться на 1 год, уменьшился на 1,5 года. Спустя 6 месяцев после завершения вмешательства их эпигенетический возраст был меньше хронологического на 2 года . Подобным образом, в эксперименте, где добровольцам в течение 7-месяцев давали α-кетоглутарат , их эпигенетический возраст уменьшился на 8 лет .

Учёные отмечают, что изменения в метилировании ДНК ассоциированы с возрастом, однако до сих пор нет твёрдых доказательств, что эти изменения вносят непосредственный вклад в развитие старения. Необходимы дальнейшие исследования, что дефектный паттерн метилирования ДНК ускоряет старение, а улучшение паттерна продлевает жизнь .

Модификация гистонов

С возрастом связаны глобальная потеря гистонов и изменения в посттрансляционной модификации гистонов. Увеличение образования гистонов увеличивает продолжительность жизни дрозофил .

Было проведено множество исследований на модельных животных, показывающих, что воздействие на ферменты, модифицирующие гистоны, приводят к изменению продолжительности и качества жизни . Как пример, сиртуины являются типом ферментов с деацетилазной активностью . Они способствуют связыванию ДНК гистонами и, таким образом, выключают ненужные гены . Эти фермены используют NAD как кофермент . По мере старения уровень NAD в клетках понижается, что приводит к снижению способности сиртуинов в определённое время выключать ненужные гены. Снижение активности сиртуинов ассоциировано с ускоренным старением, а увеличение активности предотвращает несколько возрастных болезней .

Отклонения в ремоделировании хроматина

Помимо изменений эпигенетических меток непостредственно на ДНК и модификации гистонов, существуют ещё несколько белков и хроматин -ремоделирующих факторов, наподобие (HP1α) и белков группы polycomb , которые вовлечены в геномную стабильность и процессы репарации ДНК и могут влиять на старение. Изменения в этих эпигенетических факторах могут оказать сильное влияние на архитектуру хроматина, включая глобальную потерю гетерохроматина и его перерастпределение, что часто и наблюдается в старых клетках .

Уже проведено много исследований на беспозвоночных по причинно-следственным связям между изменениями хроматина и темпом старения. Эти исследования продемонстрировали, что, к примеру, мутации потери функции в белках HP1α уменьшают продолжительность жизни, а повышенный темп их создания увеличивает продолжительность максимальной жизни и здоровой жизни . Подобных исследований на млекопитающих пока мало, но большинство из них показывает, что расслабление гетерохроматина усиливает развитие старения и возрастных патологий, а поддержание гетерохроматина благоприятствует долголетию .

Сбои в работе некодирующих РНК

Эксперименты на модельных животных показали, что многие типы ncRNA способны оказывать влияние на темп старения. К примеру, lncRNA (включая ), microRNA , circRNA . Некодирующие РНК влиют на продолжительность максимальной жизни и здоровой жизни посредством компонентов путей, связанных со старением, и изменяя поведение стволовых клеток

Просыпание ретротранспозонов и эндогенных ретровирусов

Следствием сбоев в эпигеноме является возможность просыпания в клетке ретротранспозонов и эндогенных ретровирусов.

Ретротранспозоны — это мобильные элементы в геномах, которые при некоторых условиях способны перемещаться из одного места генома в другое или копировать себя, иногда прихватывая с собой часть генетического материала или нарушая работу участка хромосомы, куда они встроились. Для перемещения и копировани ретротранспозоны используют механизмы клетки. Просыпание ретротранспозонов характерно для сенесцентных клеток. Проснувшиеся ретротранспозоны могут активировать пути иммунных механизмов, поскольку могут распознаться иммунной системой как чужеродная ДНК .

Ввод в организм пожилых мышей дикого типа нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ( NRTI ), которые подавляют или ослабляют высвобождение ретротранспозонов, уменьшает у них уровень маркеров генетических повреждений . У -дефицитных мышей ввод NRTI продлевает жизнь и улучшает здоровье . Ввод в огранизм прогероидных мышей антисмысловых олигонуклеотидов (antisense oligonucleotide) увеличивает их продолжительность жизни . В геномах некоторых людей-долгожителей обнаружен редкий вариант -гена, который является более сильным ингибитором -ретротранспозонов, повышает геномную стабильность и способен более надёжно уничтожать раковые клетки, чем стандартный SIRT6 .

Эндогенные ретровирусы — это остатки ДНК вирусов, которые когда-то поразили предков организмов. Эти остатки ДНК могут сохраниться в геномах в подавленном состоянии и передаваться из поколения в поколение. При некоторых условиях (к примеру, разрушении ингибирующих их маркеров эндогенома или при сбое в управляющих участках ДНК), эти ретровирусы могут проснуться и внести свой вклад в старение. Они быть подавлены .

Нарушение протеостаза

— это гомеостазный процесс поддержание пула протеинов, необходимых для нормального функционирования клетки, в надлежащем качестве и в полном объёме . Неправильное свёртывание протеинов , их окисление, неправильное расщепление и неправильная посттрансляционная модификация могут создать нефункционирующие и даже вредные протеины и , которые затрудняют нормальное функционирование клетки и могут стать причиной многих болезней пожилого возраста (таких как БАС , болезнь Альцгеймера , болезнь Паркинсона , катаракта ) . Эксперименты на дрожжах , нематодах и дрозофилах , к ходе которых с помощью генетических манипуляций с рибосомным белком была увеличена аккуратность трансляции , показали увеличение продолжительности жизни у подопытных организмов . А эксперименты на мышах, в ходе которых в рибосомный белок были внесены мутации, увеличивающие количество ошибок при трансляции, привели к преждевременному старению животных .

Некоторые вещества, попадающие в огранизм извне, способны усугубить нарушение протеостаза и ускорить старение. Так, было зафиксировано уменьшение максимальной жизни и здоровой жизни у дрозофил , которых кормили пищей, обогащённой различными конечными продуктами гликирования ( AGEs ) и липофусцином (агрегация ковалетно -сшитых белков , сахаров и липидов ). При этом в клетках огранизмов было обнаружено повышенное содержание белков, модифированных конечными продуктами гликирования, и карбонилированных белков. Все эти негативные вещи ещё более усугубились, когда учёные дополнительно вывели из строя в подопытных дрозофилах лизосомную протеазу .

Отдельные дефектные протеины могут быть разрушены специальными ферментами, такими как протеасома . Протеиновые агрегации могут быть удалены в процессе макроаутофагии путём включения их в аутофагосомы с дальнейшей доставкой в лизосомы для дальнейшего расщепления в них . Но хотя повреждённые протеины постепенно утилизируются и перерабатываются, они успевают навредить клетке. С возрастом количество таких повреждённых белков и их агрегаций увеличивается - происходит нарушение протеостаза . Этот процесс может быть замедлен и подавлен путём уменьшения потребляемых калорий или приёмом рапамицина - оба метода ингибируют сигнальный путь mTOR . Интраназальное введение в мышей рекомбинированного человеческого белка увеличило в них активность протеасом , уменьшило в мозгу уровень липофусцинов , усилило их когнитивные способности и увеличило продолжительность жизни .

Нарушение макроаутофагии

Аутофагия — это процесс, в ходе которого клетка отправляет в лизосомы и переваривает в них свои собственные компоненты (такие как белки и органеллы ) для получения энергии, для избавления себя от этих компонентов в случае их сильного повреждения или потому что те оказываются не нужны, а также для избавления себя от проникших патогенов . По мере старения аутофагия нарушается. Скомпрометированная аутофагия наблюдается при ряде старческих состояний, включая нейродегенерацию и . Активация аутофагии может увеличить продолжительность жизни мышей и усилить иммунный ответ на вакцинацию в престарелых людях путём преодоления иммуностарения . Ранее компрометация аутофагии рассматривали как часть механизма нарушения , но поддержание динамической стабильности пула белков и обслуживание органелл являются разными вещи, поэтому было предложено выделить нарушение макроаутофагии в отдельный механизм .

Гены и белки, участвующие в аутофагии, также вовлечены в процессы фагоцитоза и выдавливания из клетки внутриклеточного мусора (к примеру, нефункционированных митохондрий) в форме экзосфер для последующей утилизации их макрофагами .

В одном из исследований долгожителей учёные обследовали CD4 + лимфоциты у 16 потомков людей, имеющих исключительную продолжительность жизни, и обнаружили в этих клетках повышенную активность аутофагии по сравнению со сверстниками из контрольной группы .

Уже проведено много экспериментов на модельных организмах , доказывающих, что стимуляция аутофагии увеличивает в них продолжительности максимальной жизни и здоровой жизни. К примеру, в эксперименте на дрозофилах увеличение аутофагии лишь в клетках энтероцита кишечника увеличивает их продолжительность жизни . В эксперименте на мышах трансгенное увеличение экспрессии под контролем постоянно экспрессируемого промотора достаточно для продления жизни, улучшения метаболического здоровья и моторной функции .

Пероральное введение в мышей усиливает аутофагию во многих органах и увеличивает их продолжительность жизни до 25%, а также замедляет старение сердца . Механизм спермидина, усиливающий аутофагию, связан либо с ингибированием ацетилтрансферазы (что приводит к уменьшению нескольких ключевых белков аутофагии) , либо с модификацией белка (который существенен для синтеза , важного для аутофагии) . EP300 также является мишенью для других веществ, в которых обнаружены жизнепродлевающие свойства, - и салицилата (активное производное соединение аспирина ) . Фармакологическое ингибирование EP300 с помощью синтетического вещества C646 имитирует стимулирующее действие спермидина на аутофагию и иммунное наблюдение за раком . Вышеперечисленные исследования проводились на мышах. Исследователи периодически отмечают схожесть механизмов действия веществ, усиливающих аутофагию, с тем, что происходит при уменьшении потребления калорий , когда тоже наблюдается усиление аутофагии.

Нарушение распознавания питательных веществ

— это способность клетки распознавать изменения в концентрациях поступающих к ней питательных веществ и правильно на это реагировать. Это такие вещества как глюкоза , жирные кислоты , аминокислоты . Во время их изобилия активизируется анаболизм посредством различных сигнальных путей . Наиболее хорошо изученный среди них — сигнальный путь mTOR Когда питательные вещества в дефиците, рецептор AMPK чувствует это и выключает путь mTOR для сбережения ресурсов .

Клеточные системы распознавания веществ мало изменились в процессе эволюции. Они включают внеклеточные лиганды , такие как инсулин и , рецепторные тирозинкиназы , с которыми те взаимодействуют, а также внутриклеточные сигнальные каскады . Эти каскады включают в себя сигнальные пути PI3K-AKT и Ras-MEK-ERK , а также факторы транскрипции , включая и E26, которые гены, вовлечённые в различные клеточные процессы. Комплекс mTORC1 реагирует на питательные вещества, такие как глюкоза и аминокислоты , и стрессорные факторы, такие как гипоксия и нехватка энергии, для регуляции активности множества белков, включая факторы транскрипции наподобие и . Эта сигнальная сеть является центральным регулятором клеточной активности, включающей в себя аутофагию, биогенез mRNA и , синтез белков, метаболизм глюкозы, нуклеотидов и липидов, , активность протеасомы . Активность сигнального пути откликается на наличие питательных веществ и стрессовых факторов, активирую анаболизм , если питательные вещества в изобилии и отсутствует стресс, или активируя клеточные защитные механизмы в ответ на стресс и недостаток питания. Генетически уменьшенная активность компонентов в системах распознавания веществ может увеличить продолжительности максимальной и здоровой жизней в различных модельных организмах . Геномные исследования на людях показали вовлечённость фактора транскрипции FOXO3 и генетических вариантов, кодирующих компоненты систем распознавания веществ, в долголетие людей . Эпигенетический возраст также ассоциирован с внутриклеточным распознаванием веществ . В юности внутриклеточные системы распознавания веществ функционирует таким образом, чтобы способствовать благоприятным анаболитическим процессам, но во взрослом возрасте они приобретают черты, двигающие старение .

В растущем организме важны рост и пролиферация клеток, поэтому путь mTOR высокоактивен. В выросшем организме путь mTOR естественным образом приглушается . Было обнаружено, что принудительная активация этого пути во взрослой мыше ведёт к ускоренному старению и увеличению раковых заболеваний . Методы приглушения пути mTOR, такие как уменьшение потребляемых калорий или приём рапамицина , на сегодняшний день считаются одними из самых надёжных методов увеличения продолжительности жизни червей, мух и мышей.

Если углубиться во влияние диеты на внутриклеточные механизмы распознавание питительных веществ, то переедание

И наоборот, ограничение питания ингибирует mTORC1 и EP300; активирует AMPK, SIRT1 и SIRT3; стимулирует адаптивные клеточные ответы на стрессы. В конечном итоге это удлиняет жизнь у многих модельных организмов вплоть до приматов .

Имеющиеся на данный момент свидетельства указывают на то, что можно добиться увеличения продолжительности жизни подопытных животных путями ингибирования анаболического сигналинга ( ИФР-1 , mTOR , гормон роста ) (к примеру, ограничением в диете или рапамицином), а также активацией катаболического сигналинга ( AMPK , сиртуины ). Различные пути взаимосвязаны: так, активация AMPK ингибирует mTORC1 ( белковый комплекс , каталитическим центром которого является mTOR) . Однако слишком низкий уровень анаболического сигналинга приводит к серьёзным проблемам со здоровьем (нарушение заживления ран, инсулинорезистентность, катаракта, тестикулярная дегенерация) и может привести к преждевременной смерти. Так, прогероидные мыши с очень низким уровнем ИФР-1 могут прожить дольше в случае небольшого дополнительного приёма ИФР-1 .

C возрастом увеличивается активность mTOR в нейронах гипоталамуса мыши, что вносит вклад развитие их возрастного ожирения. Это можно вылечить прямой инфузией рапамицина в гипоталамус .

Парадоксально, но уровни ИФР-1 и гормона роста снижаются естественным образом во время нормального старения, также в мышах с преждевременным старением. Таким образом, снижение активности молекулярного пути ИФР-1 и инсулинового сигналинга является общей характеристикой нормального и ускоренного старения, а постоянно сниженная активность этих процессов увеличивает продолжительность жизни. Эти противоречащие друг другу наблюдения могут быть объяснены тем, что организм снижает активность анаболических путей в ответ на накопившиеся повреждения с целью экономии ресурсов и уменьшения темпа накопления дальнейших повреждений с целью прожить дольше .

Лекарственные вещества, нацеленные на такие болезни как рак и метаболические заболевания , часто изменяют внутриклеточные системы распознавания веществ, поэтому некоторые из этих веществ могут также иметь геропротекторные свойства . Рапамицин и его производные, которые ухудшают работу комплекса mTORC1, продлевают продолжительность жизни различных модельных животных, даже когда ввод их в организм начался в конце взрослой жизни . В мышах рапамицин может улучшить различные аспекты здоровья и защищает организм от некоторых нейродегенеративных и других болезней пожилого возраста , хотя при этом он также может и усугубить отдельные возрастные черты, такие как катаракта . В отношений людей существуют исследования, когда предупреждающий приём ингибиторов mTORC1 пожилыми добровольцами увеличил иммунный ответ их организмов на иммунизацию против гриппа и уменьшил заболеваемость вирусными респитарными заболеваниями последующей зимой .

Нужны дополнительные исследования, чтобы понять, какие пути и в какой степени можно ингибировать и активировать, чтобы получить максимум полезных последствий при минимуме отрицательных .

Митохондриальная дисфункция

Схема митохондрии

Митохондрия является электростанцией клетки. Различные клетки человеческого тела содержат от нескольких до 2500 митохондрий , каждая из которых конвертирует углерод (в формате Acetyl-CoA ) и кислород в энергию (в формате ATФ ) и диоксид углерода .

С возрастом эффективность митохондрий имеет тенденцию к снижению. Причины этого пока не до конца ясны, но подозреваются несколько механизмов: уменьшение , накопление повреждений и мутаций в митохондриальной ДНК , окисление митохондриальных протеинов, сбои в контроле качества при митофагии .

Неправильно функционирующие митоходрии вносят вклад в старение путём создания помех для внутриклеточных сигналов и запуская воспалительные реакции .

Однако ситуация не всегда однозначна, поскольку митохондриальная дисфункция также связана с гормезисом . Митохондрии являются главным источником образования АФК и дефекты в митохондриях обычно (но не всегда) приводят к повышению образования таких молекул. Но хотя АФК вызывают неконтролируемые повреждения в клетке, они также являются важными сигнальными молекулами. В ряде экспериментов исследователи наблюдали неожиданные вещи, как то

  • повышение АФК может увеличить продолжительность жизни дрожжей и C. elegans ;
  • генетические манипуляции у мышей, которые приводят к увеличению образования АФК в митохондриях, не ускоряют старение ;
  • мыши с усиленной антиоксидантной защитой не живут дольше .

Причина этого в том, что увеличение уровня АФК явлется триггером для активации механизмов защиты и ремонта, и при некотором уровне АФК положительные последствия от них могут превзойти негативные .

Вещество метформин является слабым митохондриальным ядом, вызывающим низкоэнергетическое состояние, характеризующееся увеличением количества АМФ и активацией AMPK. При соблюдении некоторых условий метформин способен продлевать жизнь различных подопытных животных, в том числе мышей .

Тренировки на выносливость и периодические ограничения в питании могут увеличивать продолжительность здоровой жизни, защищая митохондрии от дегенерации. По-видимому, причина этого в активации аутофагии . Однако в это могут быть вовлечены и другие молекулярные пути, ведущие к долголетию .

Главным внутриклеточным процессом в поддержании качества митохондрий является митофагия , которая предотвращает накопление в клетке дефектных митохондрий. С возрастом митофагия ухудшается, что подстёгивает старение и является серьёзным риск-фактором для многих болезней, включая нейродегенеративные .

Клеточное старение

См. также: Клеточное старение

При определённых обстоятельствах клетка может прекратить клеточный цикл без умирания, вместо этого перейдя в спящий режим и почти прекратя выполнение своих нормальных функций. Это называется клеточным старением. Данный процесс может быть вызван несколькими факторами, среди которых укорочение теломер , повреждение ДНК и стресс. Иммунная система имеет программу поиска и устранения сенесцентных клеток путём фагоцитоза . В связи с этим есть гипотеза, что переход клеток в сенесцентный режим есть природный механизм для избавления организма от клеток, которые накопили больше повреждений, чем могут исправить системы ремонта. Но по мере ухудшения качества работы иммунной системы та уже перестаёт в полном объёме справлятья с чисткой организма от сенесцентных клеток.

Связи между сенесцентными клетками и старением организма следующие:

  • Пропорция сенесцентных клеток в организме увеличивается с возрастом (путём увеличения скорости генерации сенесцентных клеток и/или снижения скорости их удаления) . Разница в скорости накапливания сенесцентных клеток между молодыми (<35 лет) и старыми (>65 лет) людьми составляет от 2 до 20 раз, в зависимости от типа ткани, в которой производится измерение , - наиболее существенна разница для фибробластов , клеток эндотелия и иммунных клеток .
  • Сенесцентные клетки распространяют воспалительные сигнальные молекулы, которые вносят вклад в старение организма .
  • Было обнанужено, что чистка тела от сенесцентных клеток отсрачивает начало возрастно-зависимых нарушений в работе организма .

Учёные обнаружили, что к увеличению продолжительности жизни могут приводить воздействия на механизм сенесцентности, выглядящие отчасти противоположными. Увеличение продолжительности жизни можно получить и путём лёгкой стимуляцией вызывающих сенесцентрость метаболических путей опухолевой супрессии , и удалением сенесцентных клеток из организма . Были разработаны вещества, способные выборочно уничтожать сенесцентные клетки в организме, - сенолитики . Мыши, которым длительное время давали сенолитики, продемонстрировали более долгую жизнь без увеличения частоты случаев заболевания раком и дефектного ремонта тканей .

Но сенесцентные клетки имеют и положительное влияние на организм, как то способствование заживлению ран . По этой причине учёные предполагают, что чрезмерное удаление сенесцентных клеток из организма хотя и даёт кратковременный положительный эффект, может в дальнейшем привести к ускоренному накоплению сенесцентных клеток и ускорить старение . Необходимы дальнейшие исследования для понимая возможной выгоды и побочных эффектов от терапии сенолитиками .

Истощение стволовых клеток

Стволовые клетки — это недифференцированные или частично дифференцированные клетки, которые имеют способность делиться бесконечно. Эмбрион в возрасте нескольких дней почти полностью состоит из стволовых клеток. По мере роста эмбриона клетки размножаются, дифференцируются и приступают к выполнению своих профильных функций внутри организма. Во взрослом организме стволовые клетки преимущественно сосредоточены в зонах, которые подвергаются интенсивному износу ( желудочно-кишечный тракт , лёгкие , слизистые оболочки , кожа ) или в местах образования клеток, требующих постоянного пополнения ( эритроциты , клетки иммунной системы , сперматозоиды , волосяные фолликулы ).

Потеря способности к регенерации является одним из самых очевидных следствий старения. В основном это происходит из-за того, что со временем количество в организме стволовых клеток и скорость их деления постепенно снижаются . В качестве примера можно привести уменьшение гемопоэза , что, среди прочего, ведёт к уменьшению количества и ухудшению качества иммунных клеток — процессу, называемому , а также к повышенному риску развития анемии и миелоидных злокачественных образований .

Было обнаружено, что омоложение стволовых клеток может обратить вспять некоторые проявления старения на уровне организма . Так, трансплантация стволовых клеток, полученных из молодых мышей, прогероидным мышам увеличивает их продолжительность жизни и уменьшает дегенерацию даже в тех их тканях, в которые донорские клетки не попали. Учёные предполагают, что причиной этого являются секретируемые стволовыми клетками факторы .

Существует исследование на выборке в 16 человек, согласно которому физические упражнения в игровой форме замедляют потерю стволовых клеток в мышцах человека .

Изменённая межклеточная коммуникация

Различные ткани и составляющие их клетки нуждаются в тесной координации их работы для функционирования организма как единого целого. Одним из главных способов для этого является выделение сигнальных молекул в межтканевую жидкость и кровь. При достижении других клеток и тканей такие молекулы изменяют поведение тех. Профиль сигнальных молекул изменяется по мере старения.

Появляется всё больше данных, что возраст-зависимые изменения в одной ткани могут вести к нарушениям в других тканях, создавая эффект "заразного старения", также называемый "эффектом свидетеля". Механизмов здесь несколько. К примеру, было обнаружено, что сенесцентные клетки выделяют специфический набор сигнальных молекул, получивший название , который вызывает аналогичное сенесцентное состояние в соседних клетках . Но есть у таких взаимосвязей и обратная, положительная сторона: жизнепродлевающие воздействия, направленные на одну ткань или орган, могут также замедлить старение в других тканях и органах .

Разработаны вещества, способные подавлять действие SASP и, таким образом, замедлять старение. Этот класс веществ получил название сеноморфики .

Существует несколько способов восстановления межклеточных взаимодействий, приводящих к продлению жизни и появлению признаков омоложения. Одним из них является замена в организме некоторых системных факторов крови . Так, одиночное переливание крови старых мышей в молодых мышей приводит к появлению через несколько дней в последних признаков старения , а простое разбавление крови старых мышей буферным изотоническим раствором с 5% содержания альбуминов приводит к появлению признаков омоложения во многих тканях , что свидетельствует о существовании циркулирующих в крови факторов, способствующих процессам старения . Растворимые вещества в крови молодых мышей восстанавливают у старых мышей способность к обновлению и ремонту повреждений .

Старение сопряжено с многочисленными повреждениями в долгоживущих компонентах внеклеточного матрикса , включая образование конечных продуктов гликирования (AGEs), карбонилирование , карбамилирование , фрагментацию эластина и коллагена , что ведёт к фиброзу тканей (фибростарение) . Сковывание внеклеточного матрикса также отражается на сенесцентных клетках, которые в результате секрецируют матриксные металлопротеиназы , увеличивающие повреждения во внутриклеточном матриксе , и посредством протеолиза создают молекулярный паттерн, способствующий возникновению ещё больших повреждений, что активизирует просенесцентные , профиброзные и провоспалительные пути . Важность коллагена для долголетия человека также подчёркнута открытием редкого варианта гена , который кодирует протеин, специфический для коллагена мозга. Этот вид протеина может усиливать защиту от болезни Альцгеймера . Внеклеточный матрикс, приготовленный из фибробластов молодых людей, индуцирует молодое состояние в старых сенесцентных клетках .

Хроническое воспаление

Старость коррелирует с высокими уровнями воспалительных активаторов в крови, такими как IL-1 , IL-6 , C-реактивный белок , IFNα и другие . (инфламмэйнджинг) первоначально рассматривалось как часть механизма изменённой межклеточной коммуникации. Однако вследствие его значительного вклада в старение и болезни пожилого возраста , а также ввиду тесных взаимосвязей с клеточным старением и нарушением микробиома , учёные предложили рассматривать старческое воспаление в качестве самостоятельного механизма .

Постепенное изменение профиля межклеточных сигнальных молекул приводит к вялотекущему хроническому воспалению, охватывающему весь организм, получившему название « » . Кратковременное воспаление выполняет в организме положительную роль, в случае возникновения повреждения рекрутируя компоненты иммунной системы и механизмов ремонта в повреждённую часть организма настолько долго, насколько повреждение и угроза сохраняются. Но постоянное присутствие воспалительных маркеров по всему телу изнашивает иммунную систему и травмирует здоровые ткани .

Инфламмэйджинг является результатом многих процессов, главные из которых

Эти изменения приводят к повышенной активации многих провоспалительных путей, что приводит к повышенному образованию IL-1b , фактора некроза опухоли и интерферонов . Инфламмэйджинг также способствует патогенезу ожирения , диабета 2 типа , атеросклероза , остеоартрозу , . Также инфламмэйджинг подавляет функции эпидермальных стволовых клеток (см. " ") и понижает эффективность иммунной системы в распознавании и удалении сенесцетных клеток (см. " "), что является примерами связи различных механизмов старения между собой .

Проведено множество исследований, демонстрирующих увеличение продолжительности максимальной жизни и здоровой жизни в результате использования противовоспалительных терапий. Так,

  • Блокирование TNF-α предотвращает саркопению у мышей и улучшает познавательные способности у престарелых крыс .
  • Блокирование обращает вспять процесс накопления моноцитов в лёгких престарелых мышей .
  • Нокаут у мышей гена (EP2) в миелоцитах или ввод престарелым мышам фармакологических ингибиторов EP2 улучшает у них когнитивные способности .
  • Нокаут гена инфламмасомного протеина NLRP3 у мышей улучшает их метаболические биомаркеры , толерантность к глюкозе , когнитивные способности , моторные функции и удлиняет продолжительность жизни . Фармакологическое ингибирование NLRP3 или каспазы-1 удлиняют жизнь прогероидных мышей .
  • В случае людей, ингибирование IL-1β (образующегося вследствие действия каспазы-1) посредством вещества канакинумаб показало ряд положительных эффектов на 3-ей фазе клинических испытаний CANTOS .
  • Посредством долгосрочного применения некоторых противовоспалительных препаратов (таких как аспирин ) можно увеличить продолжительность жизни мышей и способствовать здоровому долголетию в случае людей (в частности, имеет место уменьшение вероятности сердечно-сосудистых заболеваний и различных видов ). Но в то же время 3-ья клиническая фаза испытаний, в ходе которой аспирин давался 70-летним людям, показала негативный результат . Таким образом, необходимы дальнейшие испытания для понимания ценности профилактического приёма аспирина с целью возможного комбинирования аспирина с другими препаратами или нахождения альтернативного противовоспалительного препарата с меньшей токсичностью .

Физические упражнения и пониженный индекс массы тела ведут к уменьшению количества воспалительных маркеров в плазме крови . Воспалительные маркеры также можно понизить через здоровое питание. В частности, к понижению воспалительных маркеров ведут потребление оливкового масла , орехов . СРБ понижают кофе , витамина D (возможно, вследствие высокого уровня недостатка витамина D в людях современного общества), глюкозамин и хондроитин . Другие потенциальные противовоспалительные вещества, имеющие пользу для здоровья: , кверцетин , кофермент Q (Q 10 ), имбирь , ресвератрол , магний , карнозин , мелатонин , куркумин , , телмисартан , силденафил , пентоксифиллин , а также пробиотики , пребиотики и симбиотики .

Дисбактериоз

С возрастом в микробиоме кишечника происходят заметные изменения, в осносном сдвиг в численности различных микроорганизмов и уменьшение их разнообразия . В связке с потерей структурной целостности кишечника и других барьеров (как то гематоэнцефалический барьер ) эти изменения в популяциях микроорганизмов могут способствовать .

Учитывая влияние кишечного микробиома на организм хозяина, можно сделать предположение о возможности увеличения продолжительности и качества жизни посредством измения этого микробиома .

Исследования последних лет продемонстрировали, что микробиом является важным фактором для многих физиологических процессов, таких как переваривание и усвоение питатальных веществ, защита от патогенов , синтез в организме существенных метаболитов , включая витамины , аминокислоты , вторичные жёлчные кислоты, короткоцепочечные жирные кислоты . Микробиота кишечника также посылает сигналы периферической и центральной нервным системам и другим отдалённым органам, тем самым оказывая сильное влияние на общее здоровье организма хозяина . Нарушения в двухнаправленной бактерии-хозяин коммуникации приводят к дисбактериозу и вносит вклад в возникновение различных патологических состояний, таких как ожирение , диабет 2-го типа , язвенный колит , , сердечно-сосудистые заболевания и рак .

Сообщество микроорганизмов внутри пищеварительного тракта сильно различается от человека к человеку как следствие генетических различий людей (в первую очередь этничности ), диеты, привычек образа жизни (культура), окружащей обстановки (география и экология). Это делает трудным выявление взаимосвязей между микробиотой и возрастными изменениями. И всё же некоторые мета-анализы выявили ассоциации между микробиотой и болезнями, которые были подтверждены для различных патологий и стран .

Бактериальное разнообразие закладывается в детстве и остаётся относительно стабильным в течение взрослого периода. Однако его структура и активность с возрастом всё же постепенно меняется, постепенно приводя к общему уменьшению разнообразия. Так, несколько исследований, проведённых на полуляциях долгожителей, показали уменьшение основных таксонов бактерий, таких как бактероиды и , но при этом увеличение некоторых родов бактерий, таких как бифидобактерии и - что, вероятно, благотворно сказывается на продолжительности жизни .

Другое исследование показало, что здоровое долголетие ассоциировано с уменьшением основных таксонов, таких как бактероиды , присущих большинству людей. Более того, среди индивидуалов, достигших большого возраста, сохранение высокого уровня бактероидов и низкий уровень уникальности микробиоты существенно ассоциированы с уменьшением вероятности выживания . С другой стороны, исследование ELDERMET (в Ирландии ) рапортует об увеличении преобладания бактерий родов бактероиды , и в людях с возрастом более 65 лет по сравнению с молодыми . Это исследование также обнаружило возрастные сдвиги в микробиоте, ассоциированные с хрупкостью, познанием, депрессией и воспалением .

Различные исследования рапортуют различные закономерности, происходящие в микробиоте людей при старении. Гетерогенность данных показывает, что могут существовать различные траектории изменения микробиома с возрастом. Но при этом учёные обнаружили интересную схожесть в производных соединениях аминокислот , которые микробиота создаёт в плазме крови .

Анализ микробиомы столетних жителей показал высокое содержание в них некоторых определённых бактерий, таких как Alistipes putredinis и Odoribacter splanchnicus . Некоторые из этих видов бактерий способны производить уникальные вторичные жёлчные кислоты , которые демонстрируют мощный антимикробный эффект против грамположительных бактерий , имеющих устойчивость ко многим лекарствам (это такие бактерии как Clostridioides difficile и Enterococcus faecium ) .

Разносторонние исследования моделей ускоренного старения показало, что два типа прогероидных мышей имеют кишечный дисбактериоз, характеризующийся увеличенным изобилием протеобактерий и цианобактерий , а также пониженным уровнем Verrucomicrobia . Трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) от мышей дикого типа этим прогероидным мышам увеличивавет продолжительности их максимальной и здоровой жизней. Этот же эффект можно получить введением verrucomicrobium . И противоположно, ТФМ от прогероидных мышей мышам дикого типа провоцирует пагубные метаболические изменения. Восстановление уровня вторичных жёлчных кислот и других метаболитов , нехватка которых наблюдается у прогероидных мышей, фенокопирует благоприятные эффекты восстановления здорового микробиома .

ТФМ также выявила причинную роль дисбактериоза кишечника в и спаде приобретённого иммунитета , ассоциированных с возрастом и возрастными болезнями. Трансплантация кишечной микробиоты от старых мышей молодым вызывает воспалительную реакцию, характеризующуюся увеличенным уровнем дифференцировки CD4+ T-лимфоцитов в селезёнке , активизацией воспалительных цитокинов и усилением циркуляции воспалительных факторов бактериального происхождения . ТФМ также предоставляет свидетельства причастности микробиомы кишечника к поддержанию здоровья мозга и иммунитета в процессе старения .

В мышах модели ускоренного старения SAMP8, пробиотическая бактерия GKM3 способствует долголетию и смягчает возрастное когнитивное ухудшение . В случае старых мышей и макак , хроническое воспаление, вызванное кишечной микробиотой, и происходящее вследствие него усиление инсулинорезистентности могут быть исправлены восстановлением изобилия благоприятных КЦЖК -производящих бактерий, таких как .

Вышеприведённые и другие исследования показывают наличие причинно-следственной связи между дисбактериозом и скоростью-качеством протекания старения. Исследования дают основание полагать, что восстановление юношеской микробиоты может увеличить продолжительности максимальной и здоровой жизней .

Дисбактериоз кишечника был признан фактором риска развития болезни Альцгеймера .

Расширенный список механизмов

В марте 2022 в Копенгагене состоялся исследовательский симпозиум "New Hallmarks of Ageing". По результатам обсуждений на нём, большая группа учёных в августе 2022 года предложила расширить существовавший на тот момент классический список девяти механизмов ещё пятью :

Cкомпрометированная аутофагия

Выделить нарушение аутофагии органел в отдельный механизм было предложено авторами коненгагенского списка в августе 2022 и поддержано авторами оригинального списки механизмов старения в январе 2023.

Разрегулировка cплайсинга РНК

Сплайсинг РНК является частью процессинга РНК - процесса создания ДНК из мРНК . В исследовании на большом количестве людей было замечено, что по мере старения качество этого процесса ухудшается . Разрегулировка сплайсинга РНК не относится ни к механизму нестабильности генома (который об изменениях в ДНК), ни к механизму эпигенетических альтераций (который об изменениях эпигенетических меток поверх ДНК) .

Нарушение микробиома

Дополнить список ключевых механизмов старения нарушением микробиома было предложен авторами коненгагенского списка в августе 2022. Предложение было поддержано авторами оригинального списки в январе 2023.

Изменение механических свойств внутриклеточных и межклеточных структур

Учёные предлагают рассматривать в рамках единого механизма как имежклеточные изменения, так и внутриклеточные .

По мере процесса жизнедеятельности во внеклеточном матриксе между молекулами коллагена вследствие гликирования образуются и накапливаваются . Из-за этого с годами постепенно теряется тканевая эластичность и изменяется поведение клеток .

Примером внутриклеточного изменения маханических свойств являются изменения в ядерной ламине — фибриллярной сетке внутри ядра, определяющей его механические свойства, участвующей в организации хроматина и ряде важных процессов. Нарушения в ядерной ламине являются ключевой особенностью прогерии — болезни, во многих чертах напоминающей преждевременное старение. Клинические испытание показали, что лекарственное вещество, восстанавливающее целостность ядерной мембраны , увеличивает продолжительность жизни людей, больных прогерией .

Возрастные механические изменения тканей препятствуют мобильности фибробластов и иммунных клеток .

Для решения этого класса проблем с целью омоложения организма перспективной выглядит направление .

Старческое хроническое воспаление

Выделить старческое хроническое воспаление в отдельный механизм было предложено авторами коненгагенского списка в августе 2022 и поддержано авторами оригинального списки механизмов старения в январе 2023.

Прочие механизмы

Учёные подчёркивают, что не исключено существование других механизмов, способных вносить вклад в постепенное развитие в организме старения .

Помимо подхода, что этот процесс обусловлен постепенным накоплением различных случайных поломок и разбалансировок, есть группа квазипрограммых теорий старений, согласно которым существуют механизмы, которые в некоторый период жизни ускоряют скорость старения .

Альтернативные концептуальные модели

Модель семи столпов старения

В 2014 году другая группа учёных предложила несколько иную концептуальную модель, названную "Семь столпов старения" . Модель семи столпов подчёркивает взаимные взамосвязи между всеми выделенными в ней механизмами, что в явном виде не указывалось в работе "Hallmarks of aging" .

Подход SENS к старению, разработанный Обри ди Греем , предполагает, что существует 7 типов повреждений, исправление которых ликвидирует старение. Согласно этому подходу, все остальные возрастные изменения являются лишь следствием. По словам Обри ди Грея, существование 8-го типа повреждений возможно, но крайне маловероятно .

Связь с другими болезнями и механизмами

Авторы статьи "Hallmarks of aging: An expanding universe" также связали различные ключевые механизмы старения с .

Они заключили, что ключевые механизмы старения не только взаимосвязаны между собой, но также связаны с недавно предложенными " ", которые включают организационные особенности пространственной компартментализации, поддержание гомеостаза и адекватные реакции на стресс .

Критика

Научная статья "The hallmarks of aging" считается фундаментальной работой в области старения с момента публикации и предопределила направление многих исследований. Согласно Google Scholar , она цитируется более 1000 раз за год. Однако критики отмечают, что статья имеет ряд слабых мест и является скорее обзором различных аспектов старения, а не истинной парадигмой старения .

В частности, отмечаются следующие проблемные места:

  • Суждения построены на допущении, что внутриклеточные повреждения являются главным движущим фактором старения. Но об этом нельзя говорить как о доказанной истине .
  • Перечень механизмов несколько произволен и туманен. Существуют другие перечни механизмов старения, пересекающиеся с предоставленным списком лишь частично .
  • Отсутствие указания на тесные связи между механизмами старения. Отсутствие ясного объяснение, как в целом механизмы складываются в старение .
  • Расплывчатая классификация механизмов на первичные, вторичные и третичные .
  • Недостаточное обоснование, что первичные механизмы являются причиной запуска вторичных .
  • Переоценка суждения об изменении продолжительности жизни как показателя изменения скорости старения. (К примеру, некоторые вмешательства в организмы продлевают жизнь за счёт воздействия на симптомы главных причин смерти, как то уменьшение вероятности образования рака, но это не затрагивает процесс старения в целом) .
  • Делание выводов на основе экспериментов, в которых использовались модели с неясной актуальностью их задействования для изучения старения. (К примеру, вывод о роли длины теломер исходит из многочисленных экспериментов на клетках, но старения организма является свойством целостного организма.) Роль различных механизмов в старении различных животных разная. Есть животные, жизнь которых ограничена иными факторами, чем внутреннее старение, и эти факторы не всегда очевидны .
  • Делание выводов на основе экспериментов, где использовалась схема исследования, не позволяющая должны образом оценить эффект вмешательства (замедляет ли вмешательство процесс старения, приводит к одноразовому улучшению характеристик без изменения скорости дальнейшего старения или имеет место комбинация двух данных эффектов) .
  • Делание выводов на основе экспериментов с модельными животными, лишь фенотипически имитирующие старение (как то прогероидные животные и животные с различными мутациями), но это не есть истинное старение .

Поэтому необходима дальнейшая работа, и чрезмерное зацикливание на статье может помешать созданию истинной парадигмы старения .

В своей последующей работе 2023 года “Hallmarks of aging: An expanding universe” авторы частично учли часть критики. В особенности, было уделено большое внимание на демонстрацию взаимосвязей между различными механизмами старения. Отмечается, что отличительной чертой эффективных анти-возрастных вмешательств (таких как метформин , , предшественники NAD+ , пероральный приём ) является то, что эффекты от их приёма проявляются одновременно в нескольких механизмах . Но большая часть критики по-прежнему актуальна.

Общий перечень ключевых механизмов старения стал полезным контрольным списком для исследователй, изучающих отдельные болезни старения и пытающихся разобраться в их причинах . Он побудил создание подобных перечней ключевых механизмов старения для отдельных органов и систем организма. К примеру, по старению лёгких , клеточному старению , экспрессии генов в стареющих клетках , старению мозга .

См. также

Примечания

  1. ↑ López-Otín, Carlos; Blasco, Maria A.; Partridge, Linda; Serrano, Manuel; Kroemer, Guido (2013-06-06). . Cell . 153 (6): 1194—1217. DOI : . ISSN . PMC . PMID .
  2. ↑ Василий Цветков, Елена Лисицына, Николай Лисицкий. (неопр.) . ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени А.М. Никифорова» МЧС России . — копия статьи также доступна на . Дата обращения: 20 марта 2023. 15 апреля 2021 года.
  3. ↑ Schmauck-Medina, Tomas; Molière, Adrian; Lautrup, Sofie; Zhang, Jianying; Chlopicki, Stefan; et al. (2022-08-29). . Aging . 14 (16): 6829—6839. DOI : . ISSN . PMC . PMID .
  4. ↑ López-Otín, Carlos; Blasco, Maria A.; Partridge, Linda; Serrano, Manuel; Kroemer, Guido (2023-01-19). . Cell . 186 (2): 243—278. DOI : . ISSN . PMID . S2CID . Архивировано из 2023-02-17 . Дата обращения 2023-02-17 . Используется устаревший параметр |url-status= ( справка )
  5. , News-Medical.net (5 января 2023). 17 февраля 2023 года. Дата обращения: 21 марта 2023.
  6. Gladyshev, Vadim N; Kritchevsky, Stephen B; Clarke, Steven G; Cuervo, Ana Maria; Fiehn, Oliver; et al. (2021-12-20). . Nature Aging . 1 (12): 1096–1106. DOI : . PMC Проверьте параметр |pmc= () . PMID .
  7. ↑ Vijg, Jan; Suh, Yousin (2013-02-10). . Annual Review of Physiology . 75 (1): 645—668. DOI : . ISSN . PMID .
  8. Moskalev, Alexey; Shaposhnikov, Mikhail; Plyusnina, Ekaterina; Zhavoronkov, Alex; Budovsky, Arie; Yanai, Hagai; Fraifeld, Vadim (2013 март). . Ageing Research Reviews . 12 (2): 661–684. DOI : . PMID . Проверьте дату в |date= ( справка на английском )
  9. Vijg, Jan; Dong, Xiao (2020-07-09). . Cell . 182 (1): 12–23. DOI : . PMC . PMID .
  10. Schmitt, Michael W.; Prindle, Marc J.; Loeb, Lawrence A. (2012-09-06). . Annals of the New York Academy of Sciences . 1267 (1): 110—116. DOI : . PMC . PMID .
  11. Martincorena, Iñigo; Fowler, Joanna C; Wabik, Agnieszka; Lawson, Andrew R J; Abascal, Federico; et al. (2018-10-18). . Science . 362 (6417): 911–917. DOI : . PMC . PMID .
  12. Cagan, Alex; Baez-Ortega, Adrian; Brzozowska, Natalia; Abascal, Federico; Coorens, Tim H H; et al. (2022-04-13). . Nature . 604 (7906): 517–524. DOI : . PMC . PMID .
  13. De Bont, R. (2004-05-01). “Endogenous DNA damage in humans: a review of quantitative data”. Mutagenesis . 19 (3): 169—185. DOI : . ISSN . PMID .
  14. Hoeijmakers, Jan H.J. (2009-10-08). . The New England Journal of Medicine . 361 (15): 1475—1485. DOI : . ISSN . PMID .
  15. Greaves, Laura C; Nooteboom, Marco; Elson, Joanna L; Tuppen, Helen A L; Taylor, Geoffrey A; et al. (2014-09-18). . PLOS Genetics . 10 (9): e1004620. DOI : . PMC . PMID .
  16. Sanchez-Contreras, Monica; Kennedy, Scott R (2022-01-10). . Frontiers in Aging . 2 : 805126. DOI : . PMC . PMID .
  17. Shin, Ji-Yeon; Worman, Howard J (2021-10-21). . Annual Review of Pathology . 17 : 159–180. DOI : . PMC . PMID .
  18. ↑ Blasco, Maria A. (2005-08-01). . Nature Reviews Genetics . 6 (8): 611—622. DOI : . ISSN . PMID . S2CID .
  19. ↑ Chakravarti, Deepavali; LaBella, Kyle A; DePinho, Ronald A (2021-01-14). . Cell . 184 (2): 306–322. DOI : . PMC . PMID .
  20. Blackburn, Elizabeth H; Epel, Elissa S; Lin, Jue (2015-12-04). . Science . 350 (6265): 1193–1198. DOI : . PMID .
  21. Hayflick, L.; Moorhead, P.S. (1961-05-15). . Experimental Cell Research . 25 (3): 585—621. DOI : . PMID .
  22. Armanios, Mary; Alder, Jonathan K.; Parry, Erin M.; Karim, Baktiar; Strong, Margaret A.; Greider, Carol W. (2009-11-25). . The American Journal of Human Genetics . 85 (6): 823—832. DOI : . PMC . PMID .
  23. Jaskelioff, Mariela; Muller, Florian L; Paik, Ji-Hye; Thomas, Emily; Jiang, Shan; et al. (2010-11-28). . Nature . 469 (7328): 102–106. DOI : . PMC . PMID .
  24. de Jesus, Bruno Bernardes; Vera, Elsa; Schneeberger, Kerstin; Tejera, Agueda M; Ayuso, Eduard; et al. (2012-05-15). . EMBO Molecular Medicine . 4 (8): 691–704. DOI : . PMC . PMID .
  25. Muñoz-Lorente, Miguel A; Cano-Martin, Alba C; Blasco, Maria A (2019-10-17). . Nature Communications . 10 (1): 4723. DOI : . PMC . PMID .
  26. Kouzarides, Tony (2007-02-23). “Chromatin Modifications and Their Function”. Cell . 128 (4): 693—705. DOI : . ISSN . PMID . S2CID .
  27. Ijomone, Omamuyovwi M; Ijomone, Olayemi K; Iroegbu, Joy D; Ifenatuoha, Chibuzor W; Olung, Nzube F; Aschner, Michael (2020-09-01). . NeuroToxicology . 81 : 51–65. DOI : . PMC . PMID .
  28. Siametis, Athanasios; Niotis, George; Garinis, George A. (2021-04-01). . Journal of Investigative Dermatology . 141 (4): 961—967. DOI : . ISSN . PMID . S2CID .
  29. Hernando-Herraez, Irene; Evano, Brendan; Stubbs, Thomas; Commere, Pierre-Henri; Bonder, Marc Jan; et al. (2019-09-25). . Nature Communications . 10 (1): 4361. DOI : . PMC . PMID .
  30. ↑ Horvath, Steve; Raj, Kenneth (2018-04-11). “DNA methylation-based biomarkers and the epigenetic clock theory of ageing”. Nature Reviews Genetics . 19 (6): 371–384. DOI : . PMID .
  31. Fahy, Gregory M.; Brooke, Robert T.; Watson, James P.; Good, Zinaida; Vasanawala, Shreyas S.; et al. (2019-09-08). . Aging Cell . 18 (6): e13028. DOI : . PMC . PMID .
  32. Demidenko, Oleksandr; Barardo, Diogo; Budovskii, Valery; Finnemore, Robb; Palmer III, Francis R.; et al. (2021-11-30). . Aging . 13 (22): 24485–24499. DOI : . PMC . PMID .
  33. ↑ Lu, Yu-Xuan; Regan, Jennifer C; Eßer, Jacqueline; Drews, Lisa F; Weinseis, Thomas; et al. (2021-05-14). . eLife . 10 : e62233. DOI : . PMC . PMID .
  34. Guarente, L. (2011-01-01). “Sirtuins, Aging, and Metabolism”. Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology . 76 : 81—90. DOI : . ISSN . PMID .
  35. Haigis, Marcia C.; Sinclair, David A. (2010-01-01). . Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease . 5 (1): 253—295. DOI : . ISSN . PMC . PMID .
  36. Covarrubias, Anthony J.; Perrone, Rosalba; Grozio, Alessia; Verdin, Eric (2020-12-22). . Nature Reviews Molecular Cell Biology . 22 (2): 119–141. DOI : . PMC . PMID .
  37. (рус.) . Биомолекула (21 апреля 2021). Дата обращения: 17 апреля 2023. 17 апреля 2023 года.
  38. (рус.) . Биология и медицина . Дата обращения: 17 апреля 2023. 17 апреля 2023 года.
  39. Larson, Kimberly; Yan, Shian-Jang; Tsurumi, Amy; Liu, Jacqueline; Zhou, Jun; et al. (2012-01-26). . PLOS Genetics . 8 (1): e1002473. DOI : . PMC . PMID .
  40. Jusic, Amela; Thomas, Pınar Buket; Wettinger, Stephanie Bezzina; Dogan, Soner; Farrugia, Rosienne; et al. (2022-03-23). “Noncoding RNAs in age-related cardiovascular diseases”. Ageing Research Reviews . 77 : 101610. DOI : . PMID .
  41. Gorbunova, Vera; Seluanov, Andrei; Mita, Paolo; McKerrow, Wilson; Fenyö, David; et al. (2021-08-04). . Nature . 596 (7870): 43–53. DOI : . PMC . PMID .
  42. ↑ Simon, Matthew; Meter, Michael Van; Ablaeva, Julia; Ke, Zhonghe; Gonzalez, Raul S; et al. (2019-03-07). . Cell Metabolism . 29 (4): 871–885.e5. DOI : . PMC . PMID .
  43. Valle, Francesco Della; Reddy, Pradeep; Yamamoto, Mako; Liu, Peng; Saera-Vila, Alfonso; et al. (2022-08-10). “RNA causes heterochromatin erosion and is a target for amelioration of senescent phenotypes in progeroid syndromes”. Science Translational Medicine . 14 (657): eabl6057. DOI : . PMID .
  44. Simon, Matthew; Yang, Jiping; Gigas, Jonathan; Earley, Eric J; Hillpot, Eric; et al. (2022-10-10). . EMBO J . 41 (21): e110393. DOI : . PMC . PMID .
  45. Lowe, Derek . , Science (23 января 2023). 17 февраля 2023 года. Дата обращения: 25 марта 2023.
  46. Liu, Xiaoqian; Liu, Zunpeng; Wu, Zeming; Ren, Jie; Fan, Yanling; et al. (2023-01-19). . Cell . 186 (2): 287—304.e26. DOI : . ISSN . PMID . S2CID .
  47. Ottens, Franziska; Franz, André; Hoppe, Thorsten (2021-02-04). . Cell Death & Differentiation . 28 (2): 505—521. DOI : . ISSN . PMC . PMID .
  48. Hipp, Mark S; Kasturi, Prasad; Hartl, F Ulrich (2019-02-07). . Nature Reviews Molecular Cell Biology . 20 (7): 421–435. DOI : . PMID .
  49. Kirana, A.N.; Prafiantini, E.; Hardiany, N.S. (2021-02-22). . The Ukrainian Biochemical Journal . 93 (1): 30—39. DOI : .
  50. Martinez-Miguel, Victoria Eugenia; Lujan, Celia; Espie-Caullet, Tristan; Martinez-Martinez, Daniel; Moore, Saul; et al. (2021-09-14). . Cell Metabolism . 33 (11): 2288–2300.e12. DOI : . PMC . PMID .
  51. Shcherbakov, Dimitri; Nigri, Martina; Akbergenov, Rashid; Brilkova, Margarita; Mantovani, Matilde; et al. (2022-03-02). . Science Advances . 8 (9): eabl9051. DOI : . PMC . PMID .
  52. Tsakiri, Eleni N; Iliaki, Kalliopi K; Höhn, Annika; Grimm, Stefanie; Papassideri, Issidora S; et al. (2013-08-30). “Diet-derived advanced glycation end products or lipofuscin disrupts proteostasis and reduces life span in Drosophila melanogaster”. Free Radical Biology and Medicine . 65 : 1155–1163. DOI : . PMID .
  53. Klionsky, Daniel J; Petroni, Giulia; Amaravadi, Ravi K; Baehrecke, Eric H; Ballabio, Andrea; et al. (2021-08-30). . The EMBO Journal . 40 (19): e108863. DOI : . PMC . PMID .
  54. Klaips, Courtney L.; Jayaraj, Gopal Gunanathan; Hartl, F. Ulrich (2017-11-10). . Journal of Cell Biology . 217 (1): 51—63. DOI : . ISSN . PMC . PMID .
  55. Yang, Ling; Licastro, Danilo; Cava, Edda; Veronese, Nicola; Spelta, Francesco; Rizza, Wanda; Bertozzi, Beatrice; Villareal, D.T.; Hotamisligil, G.S.; Holloszy, J.O.; Fontana, Luigi (2016-01-07). “Long-Term Calorie Restriction Enhances Cellular Quality-Control Processes in Human Skeletal Muscle”. Cell Reports . 14 (3): 422—428. DOI : . PMID . S2CID .
  56. Blagosklonny, Mikhail V. (2013-12-15). . Cell Cycle . 12 (24): 3736—3742. DOI : . ISSN . PMC . PMID .
  57. Bobkova, Natalia V; Evgen'ev, Mikhail; Garbuz, David G; Kulikov, Alexei M; Morozov, Alexei; Samokhin, Alexander; Velmeshev, Dmitri; Medvinskaya, Natalia; Nesterova, Inna; Pollock, Andrew; Nudler, Evgeny (2015-12-14). . PNAS . 112 (52): 16006–16011. DOI : . PMC . PMID .
  58. Wong, Shi Q.; Kumar, Anita V.; Mills, Joslyn; Lapierre, Louis R. (2019-05-30). . Human Genetics . 139 (3): 277–290. DOI : . PMC . PMID .
  59. Fernández, Álvaro F.; Sebti, Salwa; Wei, Yongjie; Zou, Zhongju; Shi, Mingjun; et al. (2018-05-30). . Nature . 558 (7708): 136–140. DOI : . PMC . PMID .
  60. Alsaleh, Ghada; Panse, Isabel; Swadling, Leo; Zhang, Hanlin; Richter, Felix Clemens; et al. (2020-12-15). . eLife . 9 : e57950. DOI : . PMC . PMID .
  61. Nicolás-Ávila, José A; Lechuga-Vieco, Ana V; Esteban-Martínez, Lorena; Sánchez-Díaz, María; Díaz-García, Elena; et al. (2020-09-15). “A Network of Macrophages Supports Mitochondrial Homeostasis in the Heart”. Cell . 183 (1): 94–109.e23. DOI : . PMID .
  62. Raz, Yotam; Guerrero-Ros, Ignacio; Maier, Andrea; Slagboom, P Eline; Atzmon, Gil; et al. (2017-09-01). . The Journals of Gerontology . 72 (9): 1201–1206. DOI : . PMC . PMID .
  63. Pyo, Jong-Ok; Yoo, Seung-Min; Ahn, Hye-Hyun; Nah, Jihoon; Hong, Se-Hoon; et al. (2013-08-13). . Nature Communications . 4 : 2300. DOI : . PMC . PMID .
  64. Eisenberg, Tobias; Abdellatif, Mahmoud; Schroeder, Sabrina; Primessnig, Uwe; Stekovic, Slaven; et al. (2016-11-14). . Nature Medicine . 22 (12): 1428–1438. DOI : . PMC . PMID .
  65. Xu, Yinfeng; Wan, Wei (2022-04-18). . Autophagy . 19 (2): 379–387. DOI : . PMC . PMID .
  66. Zhang, Hanlin; Alsaleh, Ghada; Feltham, Jack; Sun, Yizhe; Napolitano, Gennaro; et al. (2019-08-29). . Mol Cell . 76 (1): 110–125.e9. DOI : . PMC . PMID .
  67. Tezil, Tugsan; Chamoli, Manish; Ng, Che-Ping; Simon, Roman P; Butler, Victoria J; et al. (2019-10-02). . npj Aging . 5 : 7. DOI : . PMC . PMID .
  68. Castoldi, Francesca; Humeau, Juliette; Martins, Isabelle; Lachkar, Sylvie; Loew, Damarys; et al. (2020-11-24). . Cell Death Discovery . 6 (1): 129. DOI : . PMC . PMID .
  69. Pietrocola, Federico; Pol, Jonathan; Vacchelli, Erika; Rao, Shuan; Enot, David P; et al. (2016-07-11). . Cancer Cell . 30 (1): 147–160. DOI : . PMC . PMID .
  70. Laplante, Mathieu; Sabatini, D.M. (2012-04-13). . Cell . 149 (2): 274—293. DOI : . PMC . PMID .
  71. Alers, S.; Loffler, A. S.; Wesselborg, S.; Stork, B. (2012-01-01). . Molecular and Cellular Biology . 32 (1): 2—11. DOI : . ISSN . PMC . PMID .
  72. ↑ Slack, Cathy; Alic, Nazif; Foley, Andrea; Cabecinha, Melissa; Hoddinott, Matthew P; Partridge, Linda (2015-06-25). . Cell . 162 (1): 72–83. DOI : . PMC . PMID .
  73. Singh, Param Priya; Demmitt, Brittany A; Nath, Ravi D; Brunet, Anne (2019-03-21). . Cell . 177 (1): 200–220. DOI : . PMC . PMID .
  74. Ji, John S; Liu, Linxin; Shu, Chang; Yan, Lijing L; Zeng, Yi (2022-08-12). . The Journals of Gerontology . 77 (8): 1557–1563. DOI : . PMC . PMID .
  75. Kabacik, Sylwia; Lowe, Donna; Fransen, Leonie; Leonard, Martin; Ang, Siew-Lan; et al. (2022-05-16). . Nature Aging . 2 (6): 484–493. DOI : . PMC Проверьте параметр |pmc= () . PMID .
  76. Schumacher, Björn; van der Pluijm, Ingrid; Moorhouse, Michael J.; Kosteas, Theodore; Robinson, Andria Rasile; Suh, Yousin; Breit, Timo M.; van Steeg, Harry; Niedernhofer, Laura J.; van IJcken, Wilfred; Bartke, Andrzej (2008-08-15). Kim, Stuart K., ed. . PLOS Genetics . 4 (8): e1000161. DOI : . ISSN . PMC . PMID .
  77. Papadopoli, David; Boulay, Karine; Kazak, Lawrence; Pollak, Michael; Mallette, Frédérick; Topisirovic, Ivan; Hulea, Laura (2019-07-02). . F1000Research . 8 : 998. DOI : . ISSN . PMC . PMID .
  78. Fontana, L.; Partridge, L.; Longo, V. D. (2010-04-16). . Science . 328 (5976): 321—326. Bibcode : . DOI : . ISSN . PMC . PMID .
  79. Harrison, David E.; Strong, Randy; Sharp, Zelton Dave; Nelson, James F.; Astle, Clinton M.; Flurkey, Kevin; Nadon, Nancy L.; Wilkinson, J. Erby; Frenkel, Krystyna; Carter, Christy S.; Pahor, Marco (2009-07-16). . Nature . 460 (7253): 392—395. Bibcode : . DOI : . ISSN . PMC . PMID .
  80. Mattison, Julie A; Colman, Ricki J; Beasley, T Mark; Allison, David B; Kemnitz, Joseph W; et al. (2017-01-17). . Nature Communications . 8 : 14063. DOI : . PMC . PMID .
  81. Partridge, Linda; Fuentealba, Matias; Kennedy, Brian K (2020-05-28). “The quest to slow ageing through drug discovery”. 19 (8): 513–532. DOI : . PMID .
  82. Mannick, Joan B; Teo, Grace; Bernardo, Patti; Quinn, Dean; Russell, Kerry; et al. (2021-05-06). . Lancet Healthy Longev . 2 (5): e250–e262. DOI : . PMC . PMID .
  83. Mannick, Joan B; Morris, Melody; Hockey, Hans-Ulrich P; Roma, Guglielmo; Beibel, Martin; et al. (2018-07-11). “TORC1 inhibition enhances immune function and reduces infections in the elderly”. Science Translational Medicine . 10 (449): eaaq1564. DOI : . PMID .
  84. (неопр.) . Научная электронная библиотека . Дата обращения: 23 марта 2023. 29 марта 2023 года.
  85. Sahin, Ergün; DePinho, Ronald A. (June 2012). . Nature Reviews Molecular Cell Biology . 13 (6): 397—404. DOI : . ISSN . PMC . PMID .
  86. Wang, Ke; Klionsky, Daniel J (March 2011). . Autophagy . 7 (3): 297—300. DOI : . ISSN . PMC . PMID .
  87. Kroemer, Guido; Galluzzi, Lorenzo; Brenner, Catherine (January 2007). . Physiological Reviews . 87 (1): 99—163. DOI : . ISSN . PMID .
  88. Raffaello, Anna; Rizzuto, Rosario (January 2011). “Mitochondrial longevity pathways”. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research . 1813 (1): 260—268. DOI : . PMID .
  89. Green, Douglas R.; Galluzzi, Lorenzo; Kroemer, Guido (2011-08-26). . Science . 333 (6046): 1109—1112. Bibcode : . DOI : . ISSN . PMC . PMID .
  90. Remmen, Holly Van; Ikeno, Yuji; Hamilton, Michelle; Pahlavani, Mohammad; Wolf, Norman; et al. (2003-12-16). “Life-long reduction in MnSOD activity results in increased DNA damage and higher incidence of cancer but does not accelerate aging”. Physiological Genomics . 16 (1): 29–37. DOI : . PMID .
  91. Zhang, Yiqiang; Ikeno, Yuji; Qi, Wenbo; Chaudhuri, Asish; Li, Yan; et al. (2009-09-23). . The Journals of Gerontology . 64 (12): 1212–1220. DOI : . PMC . PMID .
  92. Vermulst, Marc; Wanagat, Jonathan; Kujoth, Gregory C; Bielas, Jason H; Rabinovitch, Peter S; et al. (2008-03-02). “DNA deletions and clonal mutations drive premature aging in mitochondrial mutator mice”. Nature Genetics . 40 (4): 392–394. DOI : . PMID .
  93. Edgar, Daniel; Shabalina, Irina; Camara, Yolanda; Wredenberg, Anna; Calvaruso, Maria Antonietta; et al. (2009-08-06). “Random point mutations with major effects on protein-coding genes are the driving force behind premature aging in mtDNA mutator mice”. Cell Metabolism . 10 (2): 131–138. DOI : . PMID .
  94. Hiona, Asimina; Sanz, Alberto; Kujoth, Gregory C; Pamplona, Reinald; Seo, Arnold Y; et al. (2010-07-07). . PLOS One . 5 (7): e11468. DOI : . PMC . PMID .
  95. Pérez, Viviana I; Remmen, Holly Van; Bokov, Alex; Epstein, Charles J; Vijg, Jan; Richardson, Arlan (2008-12-11). . Aging Cell . 8 (1): 73–75. DOI : . PMC . PMID .
  96. Fivenson, Elayne M; Lautrup, Sofie; Sun, Nuo; Scheibye-Knudsen, Morten; Stevnsner, Tinna; et al. (2017-02-21). . Neurochemistry International . 109 : 202–209. DOI : . PMC . PMID .
  97. Xie, Chenglong; Zhuang, Xu-Xu; Niu, Zhangming; Ai, Ruixue; Lautrup, Sofie; et al. (2022-01-06). . Nat Biomed Eng . 6 (1): 76–93. DOI : . PMC . PMID .
  98. Bodnar, Andrea G.; Ouellette, Michel; Frolkis, Maria; Holt, Shawn E.; Chiu, Choy-Pik; Morin, Gregg B.; Harley, Calvin B.; Shay, Jerry W.; Lichtsteiner, Serge; Wright, Woodring E. (1998-01-16). . Science . 279 (5349): 349—352. Bibcode : . DOI : . ISSN . PMID .
  99. Collado, Manuel; Blasco, Maria A.; Serrano, Manuel (2007-07-27). “Cellular Senescence in Cancer and Aging”. Cell . 130 (2): 223—233. DOI : . ISSN . PMID . S2CID .
  100. Sagiv, Adi; Krizhanovsky, Valery (2013-12-01). . Biogerontology . 14 (6): 617—628. DOI : . ISSN . PMID . S2CID .
  101. Wang, Chunfang; Jurk, Diana; Maddick, Mandy; Nelson, Glyn; Martin‐Ruiz, Carmen; Zglinicki, Thomas Von (2009). “DNA damage response and cellular senescence in tissues of aging mice”. Aging Cell . 8 (3): 311—323. DOI : . ISSN . PMID . S2CID .
  102. Tuttle, Camilla S L; Waaijer, Mariette E C; Slee-Valentijn, Monique S; Stijnen, Theo; Westendorp, Rudi; Maier, Andrea B (2019-12-05). . Aging Cell . 19 (2): e13083. DOI : . PMC . PMID .
  103. Xu, Peng; Wang, Minghui; Song, Won-Min; Wang, Qian; Yuan, Guo-Cheng; et al. (2022-01-09). . Molecular Neurodegeneration . 17 (1): 5. DOI : . PMC . PMID .
  104. Malaquin, Nicolas; Martinez, Aurélie; Rodier, Francis (2016-09-01). . Experimental Gerontology . 82 : 39—49. DOI : . ISSN . PMID . S2CID .
  105. Baker, Darren J.; Wijshake, Tobias; Tchkonia, Tamar; LeBrasseur, Nathan K.; Childs, Bennett G.; van de Sluis, Bart; Kirkland, James L.; van Deursen, Jan M. (2011-11-02). . Nature . 479 (7372): 232—236. Bibcode : . DOI : . ISSN . PMC . PMID .
  106. Matheu, Ander; Maraver, Antonio; Klatt, Peter; Flores, Ignacio; Garcia-Cao, Isabel; et al. (2007-07-19). “Delayed ageing through damage protection by the Arf/p53 pathway”. Nature . 448 (7151): 375–379. DOI : . PMID .
  107. Matheu, Ander; Maraver, Antonio; Collado, Manuel; Garcia-Cao, Isabel; Cañamero, Marta; et al. (2009-03-26). “Anti-aging activity of the Ink4/Arf locus”. Aging Cell . 8 (2): 152–161. DOI : . PMID .
  108. Baker, Darren J; Wijshake, Tobias; Tchkonia, Tamar; LeBrasseur, Nathan K; Childs, Bennett G; et al. (2011-11-02). . Nature . 479 (7372): 232–236. DOI : . PMC . PMID .
  109. ↑ Xu, Ming; Pirtskhalava, Tamar; Farr, Joshua N.; Weigand, Bettina M.; Palmer, Allyson K.; et al. (2018-07-09). . Nature Medicine . 24 (8): 1246–1256. DOI : . PMC . PMID .
  110. Baker, Darren J; Childs, Bennett G; Durik, Matej; Wijers, Melinde E; Sieben, Cynthia J; et al. (2016-02-03). . Nature . 530 (7589): 184–189. DOI : . PMC . PMID .
  111. Demaria, Marco; Ohtani, Naoko; Youssef, Sameh A.; Rodier, Francis; Toussaint, Wendy; et al. (2014-12-11). . Developmental Cell . 31 (6): 722–733. DOI : . PMC . PMID .
  112. Behrens, Axel; van Deursen, Jan M.; Rudolph, K. Lenhard; Schumacher, Björn (March 2014). . Nature Cell Biology . 16 (3): 201—207. DOI : . ISSN . PMC . PMID .
  113. Rando, T.A.; Chang, H.Y. (2012-01-20). . Cell . 148 (1—2): 46—57. DOI : . ISSN . PMC . PMID .
  114. Soendenbroe, Casper; Dahl, Christopher L.; Meulengracht, Christopher; Tamáš, Michal; Svensson, Rene B.; et al. (2022-02-28). . The Journal of Physiology . 600 (8): 1969–1989. DOI : . PMC . PMID .
  115. Nelson, Glyn; Wordsworth, James; Wang, Chunfang; Jurk, Diana; Lawless, Conor; Martin‐Ruiz, Carmen; Zglinicki, Thomas von (2012). . Aging Cell . 11 (2): 345—349. DOI : . ISSN . PMC . PMID .
  116. Lavasani, Mitra; Robinson, Andria R.; Lu, Aiping; Song, Minjung; Feduska, Joseph M.; Ahani, Bahar; Tilstra, Jeremy S.; Feldman, Chelsea H.; Robbins, Paul D.; Niedernhofer, Laura J.; Huard, Johnny (2012-01-03). . Nature Communications . 3 (1): 608. Bibcode : . DOI : . ISSN . PMC . PMID .
  117. Villeda, Saul A.; Luo, Jian; Mosher, Kira I.; Zou, Bende; Britschgi, Markus; et al. (2011-08-31). . Nature . 477 (7362): 90–94. DOI : . PMC . PMID .
  118. Loffredo, Francesco S.; Steinhauser, Matthew L.; Jay, Steven M.; Gannon, Joseph; Pancoast, James R.; et al. (2013-05-09). . Cell . 153 (4): 828–839. DOI : . PMC . PMID .
  119. Rebo, Justin; Mehdipour, Melod; Gathwala, Ranveer; Causey, Keith; Liu, Yan; Conboy, Michael J; Conboy, Irina M (2016-11-22). . Nature Communications . 7 : 13363. DOI : . PMC . PMID .
  120. Mehdipour, Melod; Skinner, Colin; Wong, Nathan; Lieb, Michael; Liu, Chao; Etienne, Jessy; Kato, Cameron; Kiprov, Dobri; Conboy, Michael J; Conboy, Irina M (2020-05-30). . Aging . 12 (10): 8790–8819. DOI : . PMC . PMID .
  121. Rando, Thomas A; Jones, D Leanne (2021-09-01). . Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 13 (9): a040907. DOI : . PMC . PMID .
  122. Fedintsev, Alexander; Moskalev, Alexey (2020-06-12). “Stochastic non-enzymatic modification of long-lived macromolecules - A missing hallmark of aging”. Ageing Research Reviews . 62 : 101097. DOI : . PMID .
  123. ↑ Selman, Moisés; Pardo, Annie (2021-06-15). “Fibroageing: An ageing pathological feature driven by dysregulated extracellular matrix-cell mechanobiology”. Ageing Research Reviews . 70 : 101393. DOI : . PMID .
  124. Levi, Naama; Papismadov, Nurit; Solomonov, Inna; Sagi, Irit; Krizhanovsky, Valery (2020-03-20). “The ECM path of senescence in aging: components and modifiers”. The FEBS Journal . 287 (13): 2636–2646. DOI : . PMID .
  125. Erikson, Galina A; Bodian, Dale L; Rueda, Manuel; Molparia, Bhuvan; Scott, Erick R; et al. (2016-04-21). . Cell . 165 (4): 1002–1011. DOI : . PMC . PMID .
  126. Choi, Hae Ri; Cho, Kyung A; Kang, Hyun Tae; Lee, Jung Bin; Kaeberlein, Matt; et al. (2010-11-25). “Restoration of senescent human diploid fibroblasts by modulation of the extracellular matrix”. Aging Cell . 10 (1): 148–157. DOI : . PMID .
  127. ↑ Khaltourina, Daria ; Matveyev, Yuri; Alekseev, Aleksey; Cortese, Franco; Ioviţă, Anca (2020-07). . ScienceDirect . 189 . DOI : . PMID . Проверьте дату в |date= ( справка на английском )
  128. ↑ Ferrucci, Luigi; Fabbri, Elisa (2018-07-31). . Nature Reviews Cardiology . 15 (9): 505–522. DOI : . PMC . PMID .
  129. Leonardi, Giulia C.; Accardi, Giulia; Monastero, Roberto; Nicoletti, Ferdinando; Libra, Massimo (2018-01-19). . Immunity & Ageing . 15 : 1. DOI : . PMC . PMID .
  130. Shapiro, Hagit; Thaiss, Christoph A; Levy, Maayan; Elinav, Eran (2014-07-26). “The cross talk between microbiota and the immune system: metabolites take center stage”. Current Opinion in Immunology . 30 : 54–62. DOI : . PMID .
  131. Panda, Alexander; Arjona, Alvaro; Sapey, Elizabeth; Bai, Fengwei; Fikrig, Erol; Montgomery, Ruth R.; Lord, Janet M.; Shaw, Albert C. (2009-06-22). . Trends in Immunology . 30 (7): 325—333. DOI : . ISSN . PMC . PMID .
  132. Franceschi, Claudio; Bonafè, Massimiliano; Valensin, Silvana; Olivieri, Fabiola; Luca, Maria De; Ottaviani, Enzo; Benedictis, Giovanna De (2000). . Annals of the New York Academy of Sciences . 908 (1): 244—254. Bibcode : . DOI : . ISSN . PMID . S2CID .
  133. Miller, Karl N; Victorelli, Stella G; Salmonowicz, Hanna; Dasgupta, Nirmalya; Liu, Tianhui; et al. (2021-10-28). . Cell . 184 (22): 5506–5526. DOI : . PMC . PMID .
  134. Routy, Bertrand; Gopalakrishnan, Vancheswaran; Daillère, Romain; Zitvogel, Laurence; Wargo, Jennifer A; Kroemer, Guido (2018-04-10). “The gut microbiota influences anticancer immunosurveillance and general health”. Nature Reviews Clinical Oncology . 15 (6): 382–396. DOI : . PMID .
  135. Sciorati, Clara; Gamberale, Riccardo; Monno, Antonella; Citterio, Lorena; Lanzani, Chiara; et al. (2020-11-26). . Aging . 12 (23): 23497–23508. DOI : . PMC . PMID .
  136. Gocmez, Semil Selcen; Yazir, Yusufhan; Gacar, Gulcin; Şahin, Tuğçe Demirtaş; Arkan, Sertan; et al. (2020-06-20). “Etanercept improves aging-induced cognitive deficits by reducing inflammation and vascular dysfunction in rats”. Physiology & Behavior . 224 : 113019. DOI : . PMID .
  137. D'Souza, Shanti S; Zhang, Yuanyue; Bailey, Jacob T; Fung, Ivan T H; Kuentzel, Marcy L; et al. (2021-09-21). . Aging Cell . 20 (10): e13470. DOI : . PMC . PMID .
  138. Minhas, Paras S; Latif-Hernandez, Amira; McReynolds, Melanie R; Durairaj, Aarooran S; Wang, Qian; et al. (2021-01-20). . Nature . 590 (7844): 122–128. DOI : . PMC . PMID .
  139. Marín-Aguilar, Fabiola; Lechuga-Vieco, Ana V; Alcocer-Gómez, Elísabet; Castejón-Vega, Beatriz; Lucas, Javier; et al. (2019-10-18). . Aging Cell . 19 (1): e13050. DOI : . PMC . PMID .
  140. González-Dominguez, Alvaro; Montañez, Raúl; Castejón-Vega, Beatriz; Nuñez-Vasco, Jéssica; Lendines-Cordero, Débora; et al. (2021-08-27). . EMBO Molecular Medicine . 13 (10): e14012. DOI : . PMC . PMID .
  141. Ridker, Paul M; MacFadyen, Jean G; Thuren, Tom; Everett, Brendan M; Libby, Peter; Glynn, Robert J; CANTOS Trial Group (2017-08-27). “Effect of interleukin-1β inhibition with canakinumab on incident lung cancer in patients with atherosclerosis: exploratory results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial”. The Lancet . 390 (10105): 1833–1842. DOI : . PMID .
  142. Strong, Randy; Miller, Richard A; Astle, Clinton M; Floyd, Robert A; Flurkey, Kevin; et al. (2008-09-17). . Aging Cell . 7 (5): 641–650. DOI : . PMC . PMID .
  143. Rothwell, Peter M; Fowkes, F Gerald R; Belch, Jill F F; Ogawa, Hisao; Warlow, Charles P; Meade, Tom W (2010-12-06). “Effect of daily aspirin on long-term risk of death due to cancer: analysis of individual patient data from randomised trials”. The Lancet . 377 (9759): 31–41. DOI : . PMID .
  144. McNeil, John J; Wolfe, Rory; Woods, Robyn L; Tonkin, Andrew M; Donnan, Geoffrey A; et al. (2018-09-16). . The New England Journal of Medicine . 379 (16): 1509–1518. DOI : . PMC . PMID .
  145. Wilmanski, Tomasz; Diener, Christian; Rappaport, Noa; Patwardhan, Sushmita; Wiedrick, Jack; et al. (2021-02-18). . Nature Metabolism . 3 (2): 274–286. DOI : . PMC . PMID .
  146. ↑ López-Otín, Carlos; Kroemer, Guido (2021-01-7). “Hallmarks of Health”. Cell . 184 (1): 33—63. DOI : . ISSN . PMID . S2CID . Проверьте дату в |date= ( справка на английском )
  147. Zmora, Niv; Soffer, Eliran; Elinav, Eran (2019-01-30). “Transforming medicine with the microbiome”. Science Translational Medicine . 11 (477): eaaw1815. DOI : . PMID .
  148. Gacesa, R; Kurilshikov, A; Vila, A Vich; Sinha, T; Klaassen, M A Y; et al. (2022-04-13). “Environmental factors shaping the gut microbiome in a Dutch population”. Nature . 604 (7907): 732–739. DOI : . PMID .
  149. Lee, Karla A; Thomas, Andrew Maltez; Bolte, Laura A; Björk, Johannes R; de Ruijter, Laura Kist; et al. (2022-02-28). . Nature Medicine . 28 (3): 535–544. DOI : . PMC . PMID .
  150. McCulloch, John A; Davar, Diwakar; Rodrigues, Richard R; Badger, Jonathan H; Fang, Jennifer R; et al. (2022-02-28). “Intestinal microbiota signatures of clinical response and immune-related adverse events in melanoma patients treated with anti-PD-1”. Nature Medicine . 28 (3): 545–556. DOI : . PMID .
  151. Biagi, Elena; Franceschi, Claudio; Rampelli, Simone; Severgnini, Marco; Ostan, Rita; et al. (2016-05-12). “Gut Microbiota and Extreme Longevity”. Current Biology . 26 (11): 1480–1485. DOI : . PMID .
  152. ↑ Wilmanski, Tomasz; Diener, Christian; Rappaport, Noa; Patwardhan, Sushmita; Wiedrick, Jack; et al. (2021-02-18). . Nature Metabolism . 3 (2): 274–286. DOI : . PMC . PMID .
  153. ↑ Ghosh, Tarini S; Das, Mrinmoy; Jeffery, Ian B; O'Toole, Paul W (2020-03-11). . eLife . 9 : e50240. DOI : . PMC . PMID .
  154. Sato, Yuko; Atarashi, Koji; Plichta, Damian R; Arai, Yasumichi; Sasajima, Satoshi; et al. (2021-07-29). “Novel bile acid biosynthetic pathways are enriched in the microbiome of centenarians”. Nature . 599 (7885): 458–464. DOI : . PMID .
  155. Bárcena, Clea; Valdés-Mas, Rafael; Mayoral, Pablo; Garabaya, Cecilia; Durand, Sylvère; et al. (2019-07-22). “Healthspan and lifespan extension by fecal microbiota transplantation into progeroid mice”. Nature Medicine . 25 (8): 1234–1242. DOI : . PMID .
  156. Fransen, Floris; van Beek, Adriaan A; Borghuis, Theo; Aidy, Sahar El; Hugenholtz, Floor; et al. (2017-11-02). . Frontiers in Immunology . 8 : 1385. DOI : . PMC . PMID .
  157. Boehme, Marcus; Guzzetta, Katherine E; Bastiaanssen, Thomaz F S; van de Wouw, Marcel; Moloney, Gerard M; et al. (2021-08-09). “Microbiota from young mice counteracts selective age-associated behavioral deficits”. Nature Aging . 1 (8): 666–676. DOI : . PMID .
  158. Lin, Shih-Wei; Tsai, You-Shan; Chen, Yen-Lien; Wang, Ming-Fu; Chen, Chin-Chu; et al. (2021-08-20). . Nutrients . 13 (8): 2860. DOI : . PMC . PMID .
  159. Ragonnaud, Emeline; Biragyn, Arya (2021-01-05). . Immunity & Ageing . 18 (1): 2. DOI : . PMC . PMID .
  160. Abhinav Anand, Navneet Khurana, Rajesh Kumar, Neha Sharma. // Food Bioscience. — 2023-02-01. — Т. 51 . — С. 102323 . — ISSN . — doi : .
  161. Josh Conway. (неопр.) . Lifespan.io (29 августа 2022). Дата обращения: 11 апреля 2023. 2 апреля 2023 года.
  162. (неопр.) . Fight Aging! (5 сентября 2022). Дата обращения: 11 апреля 2023. 26 марта 2023 года.
  163. Holly, Alice C; Melzer, David; Pilling, Luke C; Fellows, Alexander C; Tanaka, Toshiko; et al. (2013-06-06). . Mechanisms of Ageing and Development . 134 (9): 356–366. DOI : . PMC . PMID .
  164. Jain, Nikhil; Vogel, Viola (2018-10-22). . Nature Materials . 17 (12): 1134–1144. DOI : . PMC . PMID .
  165. Capell, Brian C.; Erdos, Michael R.; Madigan, James P.; Fiordalisi, James J.; Varga, Renee; et al. (2005-08-29). . PNAS . 102 (36): 12879–12884. DOI : . PMC . PMID .
  166. Gordon, Leslie B; Shappell, Heather; Massaro, Joe; D'Agostino Sr, Ralph B; Brazier, Joan; et al. (2018-04-24). . JAMA . 319 (16): 1687–1695. DOI : . PMC . PMID .
  167. Walters, Hannah E.; Deneka-Hannemann, Sylwia; Cox, Lynne S. (2016-02-05). . Aging . 8 (2): 231–244. DOI : . PMC . PMID .
  168. Sapey, Elizabeth; Patel, Jaimin M.; Greenwood, Hannah; Walton, Georgia M.; Grudzinska, Frances; et al. (2019-11-15). . American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine . 200 (10): 1282–1293. DOI : . PMC . PMID .
  169. Gems, David (2022-01-03). . Ageing Research Reviews . 74 : 101557. DOI : . PMC . PMID .
  170. Kennedy, Brian; Berger, Shelley (2014-11-06). . Cell . 159 (4): 709—713. DOI : . ISSN . PMC . PMID .
  171. ↑ Gems, David; de Magalhães, João Pedro (2021-07-13). . Ageing Research Reviews . 70 : 101407. DOI : . ISSN . PMC . PMID .
  172. International Longevity Alliance . (неопр.) (video). YouTube (26 марта 2023).
  173. López-Otín, Carlos; Pietrocola, Federico; Roiz-Valle, David; Galluzzi, Lorenzo; Kroemer, Guido (2023-01-03). . Cell Metabolism . 35 (1): 12—35. DOI : . ISSN . PMID . S2CID . Архивировано из 2023-02-17 . Дата обращения 2023-02-17 . Используется устаревший параметр |url-status= ( справка )
  174. ↑ Keshavarz, Maryam; Xie, Kan; Schaaf, Kristina; Bano, Daniele; Ehninger, Dan (2022-07-15). . Molecular Psychiatry . 28 (1): 242–255. DOI : . PMC . PMID .
  175. Meiners, Silke; Eickelberg, Oliver; Königshoff, Melanie (2015-02-05). . European Respiratory Journal . 45 (3): 807–827. DOI : . PMID .
  176. Hernandez-Segura, Alejandra; Nehme, Jamil; Demaria, Marco (2018-02-21). . Trends in Cell Biology . 28 (6): 436–453. DOI : . PMID .
  177. Frenk, Stephen; Houseley, Jonathan (2018-02-28). . Biogerontology . 19 (6): 547–566. DOI : . PMC . PMID .
  178. Mattson, Mark P.; Arumugam, Thiruma V. (2018-06-05). . Cell Metabolism . 27 (6): 1176–1199. DOI : . PMC . PMID .

seraphina
  • 2021-02-28
  • 1

Same as Ключевые механизмы старения

The title for the last searches