Бе́та-окисле́ние ( β-окисление ), также цикл Кноопа — Линена , — метаболический процесс . Своё название процесс получил по 2-му углеродному атому (С-3 или β-положение) от карбоксильной группы (-СООН) жирной кислоты , который подвергается окислению и последовательному отделению от молекулы. Продуктами каждого цикла β-окисления являются ФАД H ₂ , НАДH и ацетил-КоА . Реакции β-окисления и последующего окисления ацетил-КоА в цикле Кребса служат одним из основных источников энергии для синтеза АТФ по механизму окислительного фосфорилирования .

В эукариотических клетках β-окисление происходит исключительно в аэробных условиях в матриксе митохондрий или пероксисомах , у растений этот процесс осуществляется в глиоксисомах .

Процесс β-окисления представляет собой специфический путь деградации жирных кислот. Он является одним из главных источников энергии, служащей для синтеза АТФ .

Все реакции многостадийного окисления ускоряются специфическими ферментами. β-Окисление высших жирных кислот является универсальным биохимическим процессом, протекающим во всех живых организмах. У млекопитающих этот процесс происходит во многих тканях, в первую очередь в печени , почках и сердце . Ненасыщенные высшие жирные кислоты (олеиновая, линолевая, линоленовая и др.) предварительно восстанавливаются до предельных кислот.

Помимо β-окисления, которое является основным процессом деградации жирных кислот у животных и человека, существуют ещё α-окисление и ω-окисление. α-Окисление встречается как у растений , так и у животных, однако, весь процесс происходит в пероксисомах . ω-Окисление менее распространено среди животных ( позвоночные ), встречается главным образом у растений . Процесс ω-окисления происходит в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР).

История

β-Окисление было открыто в 1904 году немецким химиком ( Franz Knoop ) в опытах с кормлением собак различными жирными кислотами, в которых один атом водорода на концевом атоме ω-С углерода метильной группы -CH ₃ был замещён на фенильный радикал -С ₆ H ₅ .

Францем Кноопом было выдвинуто предположение, что окисление молекулы жирной кислоты в тканях организма происходит в β-положении. В результате от молекулы жирной кислоты последовательно отщепляются двууглеродные фрагменты со стороны карбоксильной группы .

Жирные кислоты , входящие в состав естественных жиров животных и растений, имеют чётное число углеродных атомов. Любая такая кислота, от которой отщепляется по паре углеродных атомов, в конце концов проходит через стадию масляной кислоты . После очередного β-окисления масляная кислота становится ацетоуксусной . Последняя затем гидролизуется до двух молекул уксусной кислоты . Однако в то время механизмы окисления жирных кислот, происходящие при β-С атоме были ещё неизвестны . В 1948—1949 гг. Кеннеди и Ленинджер установили, что процесс окисления жирных кислот происходит в митохондриях . Ф. Линен с сотрудниками (1954—1958 гг.) описал основные ферментативные процессы окисления жирных кислот .

Теория β-окисления жирных кислот, предложенная Ф. Кноопом, в значительной мере послужила основой современных представлений о механизме окисления жирных кислот .

Метаболические процессы

β-Окисление представляет собой последовательность процессов:

• Активацию жирных кислот, происходящую в цитоплазме клетки с образованием ацил-КоА
• Транспортировку ацил-КоА через двойную мембрану митохондрии посредством карнитина (трансмембранный перенос)
• Внутримитохондриальное β-окисление (происходит в матриксе ) .

Активация жирных кислот

Жирные кислоты, которые образовались в клетке путём гидролиза триацилглицеридов или поступившие в неё из крови должны быть активированы, так как сами по себе они являются метаболическими инертными веществами, и вследствие этого не могут быть подвержены биохимическим реакциям, включая и окисление. Процесс их активирования происходит в цитоплазме при участии АТФ , кофермента A (HS-СoA) и ионов Mg ²⁺ . Реакция катализируется ферментом ацил-КоА-синтетазой жирных кислот с длинной цепью ( Long-chain-fatty-acid—CоА ligase , КФ ), процесс является эндергоническим , то есть протекает за счёт использования энергии гидролиза молекулы АТФ :

${\displaystyle {\mathsf {R-COOH+ATP+CoA-SH{\xrightarrow[{}]{Mg^{2+}}}R-COS-CoA+AMP+H_{4}P_{2}O_{7}}}.}$

ацил-КоА-синтетазы находятся как в цитоплазме , так и в матриксе митохондрий. Эти ферменты отличаются по специфичности к жирным кислотам с различной длиной углеводородной цепи. Жирные кислоты с короткой и средней длиной цепи (от 4 до 12 атомов углерода) могут проникать в матрикс митохондрий путём диффузии . Активация этих жирных кислот происходит в матриксе митохондрий .

Жирные кислоты с длинной цепью, которые преобладают в организме человека (от 12 до 20 атомов углерода), активируются ацил-КоА-синтетазами, расположенными на внешней стороне внешней мембраны митохондрий.

Выделившийся в ходе реакции пирофосфат гидролизуется ферментом пирофосфатазой ( КФ ):

${\displaystyle {\mathsf {H_{4}P_{2}O_{7}+H_{2}O\rightarrow 2H_{3}PO_{4}}}.}$

При этом происходит сдвиг равновесия реакции в сторону образования ацил-КоА .

Поскольку процесс активации жирных кислот происходит в цитоплазме, то далее необходим транспорт ацил-КоА через мембрану внутрь митохондрии.

Транспортировка жирных кислот через митохондриальную мембрану

Транспортировка жирных кислот с длинной цепью через плотную митохондриальную мембрану осуществляется посредством карнитина . В наружной мембране митохондрий находится фермент карнитинацилтрансфераза I ( карнитин-пальмитоилтрансфераза I , CPT1, КФ ), катализирующий реакцию с образованием ацилкарнитина (ацильная группа переносится с атома серы КоА на гидроксильную группу карнитина с образованием ацилкарнитина (карнитин-СOR)), который диффундирует через наружную митохондриальную мембрану :

R-CO~SКоА + карнитин ↔ карнитин-COR + КоА-SH

Образовавшийся ацилкарнитин проходит через межмембранное пространство к наружной стороне внутренней мембраны и транспортируется с помощью фермента карнитин-ацилкарнитин-транслоказы (CACT) .

После прохождения ацилкарнитина (карнитин-СOR) через мембрану митохондрии происходит обратная реакция — расщепление ацилкарнитина при участии КоА-SH и фермента митохондриальной карнитинацил-КоА-трансферазы или карнитинацилтрансферазы II ( карнитин-пальмитоилтрансфераза II , CPT2, КФ ):

КоА-SH + карнитин-COR ↔ R-CO~SКоА + карнитин

Таким образом, ацил-КоА становится доступным для ферментов β-окисления. Свободный карнитин возвращается на цитоплазматическую сторону внутренней мембраны митохондрии той же транслоказой .

После этого ацил-КоА включается в реакции β-окисления.

Процесс трансмембранного переноса жирных кислот может ингибироваться малонил-КоА .

Внутримитохондриальное окисление жирных кислот

В матриксе митохондрии происходит окисление жирных кислот в цикле Кнооппа — Линена. В нём участвуют четыре фермента, которые последовательно действуют на ацил-КоА. Конечным метаболитом данного цикла является ацетил-КоА . Сам процесс состоит из четырёх реакций.

Наименование реакции	Схема реакции	Фермент	образовавшийся продукт
Дегидрирование активированной жирной кислоты (ацил-КоА) . β-Окисление начинается с дегидрирования ацил-КоА ФАД-зависимой ацил-КоА дегидрогеназой жирных кислот с длинной цепью (LCAD) с образованием двойной связи между α- и β-атомами углерода (С-2 и С-3) в продукте реакции — еноил-КоА. Восстановленный в этой реакции кофермент ФАДH 2 передаёт атомы водорода в ЭТЦ на кофермент Q . В результате синтезируются 2 молекулы ATФ .		ацил-КоА-дегидрогеназа ( КФ )	Транс-Δ 2 -еноил-КоА
Реакция гидратации . Ненасыщенный ацил-КоА (еноил-CоА) при участии фермента еноил-CоА-гидратазы присоединяет молекулу воды . В результате образуется β-гидроксиацил-КоА. Реакция обратима и стереоспецифична, образовавшийся продукт имеет L-форму.		Еноил-CоА-гидратаза (КФ )	L-β-гидроксиацил-КоА
НАД + — зависимое окисление или вторая реакция дегидрирования . Образовавшийся L-β-гидроксиацил-КоА затем окисляется. Реакция катализируется НАД + -зависимой дегидрогеназой.		L-β-гидроксиацетилдегидрогеназа (КФ )	L-β-кетоацил-КоА
Тиолазная реакция . В этой реакции β-кетоацил-КоА взаимодействует с коферментом А . В результате происходит расщепление β-кетоацил-КоА и образуется укороченный на два углеродных атома ацил-КоА и двууглеродный фрагмент в виде ацетил-КоА. Данная реакция катализируется ацетил-КоА-ацилтрансферазой (или β-кетотиолазой).		β-Кетотиолаза (КФ )	Ацил-КоА и ацетил-КоА

Образовавшийся ацетил-КоА подвергается окислению в цикле Кребса, а ацил-КоА, укоротившийся на два углеродных атома, снова многократно проходит весь путь β-окисления вплоть до образования бутирил-КоА (4-углеродное соединение), который в свою очередь окисляется до 2 молекул ацетил-КоА. ФАДH ₂ и НАДH·H поступают прямо в дыхательную цепь .

Для полной деградации длинноцепочечной жирной кислоты цикл должен многократно повторяться, так, например, для стеарил-CоА (С ₁₇ Н ₃₅ СО~SКоА) необходимы восемь циклов .

Особенности окисления жирных кислот с нечётным числом углеродных атомов

В результате окисления жирных кислот с нечётным числом углеродных атомов образуются не только ацетил-КоА, ФАД H ₂ и НАДH , но и одна молекула пропионил-КоА (C ₂ H ₅ -CO~SКоА).

Пропионил-КоА превращается в сукцинил-КоА последовательно. Карбоксилирование пропионил-КоА осуществляется под действием пропионил-КоA-карбоксилазы ( КФ ) (коферментом этого фермента служит биотин (витамин B7) — переносчик карбоксигрупп; реакция требует также АТФ ). Реакция стереоспецифична. Продуктом реакции является S-изомер метилмалонил-КоА, который катализируется метилмалонил-КоА-рацемазой ( КФ ) в R-изомер. Образовавшийся R-изомер метилмалонил-КоА под действием фермента метилмалонил-КоА-мутазы ( КФ ) (кофермент которой дезоксиаденозилцианокобаламин является производным витамина B12 ) превращается в сукцинил-КоА, который далее вступает в цикл Кребса .

Окисление ненасыщенных жирных кислот

Ненасыщенные жирные кислоты (НЖК) составляют почти половину от общего количества жирных кислот в организме человека. Особенности β-окисления таких кислот определяются положением и числом двойных связей. Двойные связи (-C=C-) природных ненасыщенных жирных кислот ( олеиновой , линолевой и т. д.) имеют цис-конфигурацию, а в КоА-эфирах ненасыщенных кислот, являющихся промежуточными продуктами при β-окислении насыщенных жирных кислот, двойные связи имеют транс-конфигурацию. β-Окисление этих кислот идёт обычным путём до тех пор, пока двойная связь не окажется между третьим и четвёртым атомами углерода. Затем фермент еноил-КоА-изомераза ( КФ ) перемещает двойную связь из положения Δ ^3-4 в положение Δ ^2-3 и изменяет цис-конформацию двойной связи на транс-, которая требуется для β-окисления. Далее процесс протекает также, как и для насыщенных кислот .

При окислении жирных кислот, имеющих две (-С=C-C-C=C-) и более ненасыщенные связи, требуется ещё один дополнительный фермент β-гидроксиацил-КоА-эпимераза ( КФ ).

Скорость окисления ненасыщенных жирных кислот много выше, чем насыщенных, что обусловлено наличием двойных связей. Например, если взять за эталон скорость окисления насыщенной стеариновой кислоты , то скорость окисления олеиновой в 11, линолевой в 114, линоленовой в 170, а арахидоновой почти в 200 раз выше, чем стеариновой .

Бета-окисление у растений

Энергетический баланс процесса

В результате переноса электронов по ЭТЦ от ФАД H ₂ и НАДH синтезируется по 4 молекулы АТФ (1,5 от ФАДH ₂ , и 2,5 от НАДH ). В случае окисления пальмитиновой кислоты проходит 7 циклов β-окисления (16/2-1 = 7), что ведёт к образованию 4×7 = 28 молекул АТФ. В процессе β-окисления пальмитиновой кислоты образуется 8 молекул ацетил-КоА, каждая из которых при полном сгорании в цикле трикарбоновых кислот даёт 10 молекул АТФ, а 8 молекул дадут 10×8 = 80 молекул АТФ.

Таким образом, всего при полном окислении пальмитиновой кислоты образуется 28+80 = 108 молекул АТФ. Однако с учётом одной молекулы АТФ , которая гидролизуется до АМФ , то есть тратятся 2 макроэргические связи или две АТФ, в самом начале на процесс активирования (образования пальмитоил-CоА), общий энергетический выход при полном окислении одной молекулы пальмитиновой кислоты в условиях животного организма составит 108-2=106 молекул .

Суммарное уравнение окисления пальмитиновой кислоты выглядит следующим образом:

${\displaystyle {\mathsf {C_{15}H_{31}CO-SCoA+7FAD^{+}+7NAD^{+}+7H_{2}O+7HS-CoA\rightarrow 8CH_{3}CO-SCoA+7FADH_{2}+7NADH}}}$

Формула для расчёта общего количества АТФ, которые генерируются в результате процесса β-окисления жирных кислот с чётным числом углеродных атомов:

${\displaystyle {\left[({\frac {n}{2}}\cdot 10)+(({\frac {n}{2}}-1)\cdot 4)-2\right]}}$

где n — количество атомов углерода в молекуле жирной кислоты; 10 и 4 — соответственно, количество молекул АТФ, синтезируемых при окислении 1 моль ацетил-КоА в цикле Кребса и в одном цикле бета-окисления жирной кислоты (1,5 АТФ от ФАДН ₂ и 2,5 АТФ от НАДН); -2 — количество АТФ, затраченные на активацию жирной кислоты.

Формула для расчёта общего количества АТФ, которые генерируются в результате процесса β-окисления жирных кислот с нечётным числом углеродных атомов:

${\displaystyle {\left[({\frac {n-3}{2}}\cdot 10)+(({\frac {n}{2}}-1,5)\cdot 4)+25-3\right]}}$

где n — количество атомов углерода в молекуле жирной кислоты; 25 — количество АТФ, которое синтезируется при окислении образовавшейся 1 молекулы сукцинил-КоА в цикле Кребса до оксалоацетата С ₄ (5 моль) и его последующего полного окисления в ЦТК (2×10 = 20 моль); -3 — количество АТФ, затраченные на активацию жирной кислоты (2 моль), а также на синтез метилмалонил-КоА (1 моль). Рассчитаем количество синтезируемых молекул АТФ при окислении 1 моль нонадекановой кислоты (С ₁₉ ). Воспользуемся формулой: (19-3/2 × 10) + (19/2-1,5 × 4) + 25 - 3 = 134 моль АТФ.

Энергетический расчёт β-окисления для некоторых жирных кислот представлен в виде таблицы.

Жирная кислота	Кол-во молекул АТФ генерируемых на 1 молекулу жирной кислоты	Кол-во затраченных молекул АТФ	Общий энергетический выход молекул АТФ
Каприловая кислота C 7 H 15 COOH	44	2	44-2=42
Лауриновая кислота С 11 Н 23 COOH	80	2	80-2=78
Миристиновая кислота С 13 Н 27 СООН	94	2	94-2=92
Пентадециловая кислота С 14 Н 29 СООН	101	2	101-2=99
Пальмитиновая кислота С 15 Н 31 СООН	108	2	108-2=106
Маргариновая кислота С 16 Н 33 СООН	115	2	115-2=113
Стеариновая кислота С 17 Н 35 СООН	122	2	122-2=120
Арахиновая кислота С 19 Н 39 СООН	136	2	136-2=134

Во многих тканях окисление жирных кислот — важный источник энергии. Это ткани с высокой активностью ферментов цикла Кребса и цепи переноса электронов — клетки красных скелетных мышц , сердечная мышца (миокард), почки . Например, эритроциты , в которых отсутствуют митохондрии, не могут окислять жирные кислоты. В то же время жирные кислоты не могут служить источником энергии для мозга и других нервных тканей , так как они не проходят через гематоэнцефалический барьер , вследствие их гидрофобных свойств. Скорость обмена жирных кислот в нервных тканях на порядок ниже чем, например, в скелетных мышцах. Поэтому в таких ситуациях, особенно при длительном голодании, печень перерабатывает около 50 % поступающих в неё жирных кислот в другие источники энергии — кетоновые тела , которые может утилизировать нервная ткань .

Внемитохондриальное окисление жирных кислот

Помимо β-окисления жирных кислот, происходящего в митохондриях существует и внемитохондриальное окисление. Жирные кислоты, имеющие бóльшую длину цепи (от С ₂₀ ), не могут быть окислены в митохондриях из-за наличия плотной двойной мембраны, которая воспрепятствует процессу переноса их через межмембранное пространство. Поэтому окисление длиноцепочечных жирных кислот (С ₂₀ -С ₂₂ и более) происходит в пероксисомах . В пероксисомах процесс β-окисления жирных кислот протекает в модифицированном виде. Продуктами окисления в данном случае являются ацетил-КоА, октаноил-КоА и пероксид водорода Н ₂ О ₂ . Ацетил-КоА образуется на стадии, катализируемой ФАД-зависимой дегидрогеназой. Ферменты пероксисом не атакуют жирные кислоты с короткими цепями, и процесс β-окисления останавливается при образовании октаноил-КоА.

Данный процесс не сопряжён с окислительным фосфорилированием и генерацией АТФ и поэтому октаноил-КоА и ацетил-КоА переходят с КоА на карнитин и направляются в митохондрии, где окисляются с образованием АТФ .

Активация пероксисомального β-окисления происходит при избыточном содержании в потребляемой пищи жирных кислот начиная с С ₂₀ , а также при приёме гиполипидемических лекарственных препаратов.

Регуляция

Скорость регуляции процесса β-окисления включает несколько факторов:

• Соотношений АТФ / АМФ и НАДH/НАД ⁺ , так же, как и скорость реакций ЭТЦ и общего пути катаболизма ;
• состояния голодания или сытости (то есть соотношения инсулин — глюкагон);
• активности регуляторного фермента карнитин-пальмитоилтрансферазы I (CPTI);
• доступности субстрата — жирных кислот;
• потребности клетки в энергии;
• доступности кислорода .

Скорость β-окисления зависит также от активности фермента карнитин-пальмитоилтрансферазы I (CPTI). В печени этот фермент ингибируется малонил-КоА, веществом, образующимся при биосинтезе жирных кислот .

В мышцах карнитин-пальмитоилтрансфераза I (CPTI) также ингибируется малонил-КоА. Хотя мышечная ткань не синтезирует жирные кислоты, в ней имеется изофермент ацетил-КоА-карбоксилазы, синтезирующий малонил-КоА для регуляции β-окисления. Данный изофермент фосфорилируется протеинкиназой А , которая активируется в клетках под действием адреналина , и АМФ-зависимой протеинкиназой и таким образом происходит его ингибирование; концентрация малонил-КоА снижается. Вследствие этого, при физической работе, когда в клетке появляется АМФ , под действием адреналина активируется β-окисление, однако, его скорость зависит ещё и от доступности кислорода. Поэтому β-окисление становится источником энергии для мышц только через 10-20 минут после начала физической нагрузки (так называемые аэробные нагрузки), когда приток кислорода к тканям увеличивается .

Нарушения процесса

Дефекты карнитиновой транспортной системы

Дефекты карнитиновой транспортной системы проявляются в ферментопатиях и дефицитных состояний карнитина в организме человека.

Дефицитные состояния карнитина

Наиболее распространены дефицитные состояния, связанные с потерей карнитина во время некоторых состояний организма:

• Ацидурия; больные, страдающие органической ацидурией, теряют большое количество карнитина, который выделяется из организма в форме конъюгатов с органическими кислотами;
• при проведении длительного гемодиализа ;
• при длительном лечении больных сахарным диабетом препаратами сульфонилмочевины, которые являются ингибиторами фермента карнитин-пальмитоилтрансферазы I (CPTI);
• низкая активность ферментов, катализирующих синтез карнитина;
• врожденные дефекты фермента карнитин-пальмитоилтрансферазы I (CPTI), отвечающего за транспортировку ацилированного карнитина (карнитин-СOR) через мембрану митохондрии .

Признаками и симптомами недостатка карнитина являются приступы гипогликемии, возникающие из-за снижения глюконеогенеза в результате нарушения процесса β-окисления жирных кислот, уменьшение образования кетоновых тел, сопровождающееся повышением содержания свободных жирных кислот (СЖК) в плазме крови, мышечная слабость (миастения), а также накопление липидов .

Ферментопатии

При дефекте гена карнитин-пальмитоилтрансферазы I — СРТ1 (гораздо реже гена СРТ2) развивается печёночная форма недостаточности фермента, которая приводит к гипогликемии и понижению содержания кетоновых тел в плазме крови . Дефект гена карнитин-пальмитоилтрансферазы II СРТ2 вызывает у взрослых миопатии (периодические мышечные боли , мышечная слабость, подёргивания, миоглобинурия ), у новорождённых — фатальную печёночную форму (гипераммониемия, увеличенная активность сывороточных трансаминаз, гепатомегалия, некетотическая гипогликемия, кома ). Для недостаточности карнитин-пальмитоилтрансферазы II также характерна кардиомегалия .

Генетические нарушения ацил-КоА-дегидрогеназ жирных кислот средней цепи

В митохондриях имеется 3 вида ацил-КоА-дегидрогеназ , окисляющих жирные кислоты с длинной, средней или короткой цепью радикала. Жирные кислоты по мере укорочения радикала в процессе β-окисления могут последовательно окисляться этими ферментами. Генетический дефект дегидрогеназы жирных кислот со средней длиной радикала ( КФ ) — MCADD (сокр. от М edium- c hain a cyl-СоА d ehydrogenase d eficiency) наиболее распространён по сравнению с другими наследственными заболеваниями — 1:15 000. Частота дефектного гена ACADM , кодирующего ацил-КоА-дегидрогеназы жирных кислот со средней длиной цепи, среди европейской популяции — 1:40. Это аутосомно-рецессивное заболевание , возникающее в результате замены нуклеотида Т ( тимин ) на А ( аденин ) в 985-й позиции гена . Проявляется в накоплении жирных кислот средней цепи (особенно каприловой ) и их производных в крови и вторичным дефицитом карнитина. Характерными симптомами являются приступы рвоты , летаргическое состояние , сильнейшая некетотическая гипогликемия, вызванная обильной утилизацией глюкозы (особенно опасна для новорожденных), может развиться кома и возможен летальный исход. Большую опасность болезнь представляет у детей, так как среди них наблюдается самая большая летальность (до 60 %) .

Генетические нарушения ацил-КоА-дегидрогеназ жирных кислот с очень длинной углеродной цепью

Аутосомно-рецессивное тяжёлое генетическое заболевание встречается с частотой 1:3000-1:50000 у новорожденных стран Европы и США. Обусловлено мутацией гена ACADVL , который кодирует ацил-КоА-дегидрогеназу жирных кислот с очень длинной углеродной цепью — VLCAD (сокр. от V ery l ong c hain a cyl-CоА d ehydrogenase, КФ ). Данный фермент участвует в митохондриальном β-окислении жирных кислот, углеродная цепь которых содержит 14—20 атомов. Болезнь характеризуется накоплением жирных кислот (С ₁₄ -С ₂₀ ) в организме. Негативные проявления выражаются в поражениях тканей головного мозга ( энцефалопатии ), сердца ( кардиомиопатии ), печени ( жировая инфильтрация ). Симптомы схожи с MCADD. Существуют несколько форм дефицита ацил-КоА-дегидрогеназы жирных кислот с очень длинной углеродной цепью:

• системная;
• печёночная;
• миопатическая.

Системная форма встречается часто у новорожденных или детей раннего возраста и имеет самую высокую летальность (до 30 %). Наиболее тяжёлая и опасная форма заболевания.

Печёночная форма также часто обладает ранней манифестацией (развитием клинических проявлений), однако, имеет менее тяжёлое течении и летальность. Характеризуется приступами гипокетотической гипогликемии.

Миопатическая форма наблюдаются у детей школьного возраста и взрослых. Её основные проявления: непереносимость физической нагрузки ( миастения ), боли в мышцах (миалгии, рабдомиалгии), рабдомиолиз, изменение цвета мочи вследствие миоглобинурии .

Дикарбоновая ацидурия

Дикарбоновая ацидурия заболевание, связанное с повышенной экскрецией С ₆ -С ₁₀ -дикарбоновых кислот и возникающей на этом фоне гипогликемии , однако, не связанная с повышением содержания кетоновых тел. Причиной данного заболевания является MCADD. При этом нарушается β-окисление и усиливается ω-окисление длинноцепочечных жирных кислот, которые укорачиваются до среднецепочечных дикарбоновых кислот , выводимых из организма .

Синдром Целлвегера

Синдром Целлвегера (Зеллвегера) или цереброгепаторенальный синдром, редкое наследственное заболевание описано американским педиатром Гансом Целлвегером ( англ. H.U. Zellweger ), которое проявляется в отсутствии пероксисом во всех тканях организма. Вследствие этого в организме, особенно в мозгу накапливаются полиеновые кислоты (С ₂₆ —С ₃₈ ), представляющие собой длиноцепочечные жирные кислоты . Примерная заболеваемость нарушениями биогенеза пероксисом спектра синдрома Целлвегера составляет 1:50 000 новорождённых в США и 1:500 000 новорождённых в Японии. Для синдрома характерны: пренатальная задержка роста; мышечная гипотония; затруднение сосания; арефлексия; долихоцефалия; высокий лоб; круглое плоское лицо; одутловатые веки; гипертелоризм; монголоидный разрез глаз; катаракта ; пигментная ретинопатия или дисплазия зрительного нерва; колобома радужки; низко расположенные ушные раковины; микрогнатия ; расщелина неба; латеральное или медиальное искривление пальцев; поражение печени ( гепатомегалия (увеличение объёма печени), дисгинезия внутрипеченочных протоков, цирроз печени ); поликистоз почек; нередко — тяжёлые, несовместимые с жизнью аномалии лёгких и пороки сердца; задержка психомоторного развития; судороги ; стойкая желтуха. При патоморфологическом исследовании выявляют задержку миелинизации нейронов; накопление липидов в астроцитах; в печени, почках и мозге уменьшено содержание плазмогенов; в клетках печени и других тканях организма снижено количество пероксисом, большинство пероксисомных ферментов неактивны. В крови повышена активность трансаминаз и отмечается стойкая гипербилирубинемия . Нарушения биогенеза пероксисом обусловлены мутациями в одном из 12 генов PEX , кодирующих пероксины. Мутации в этих генах ведут к аномалиям биогенеза пероксисом. Все варианты синдрома Целлвегера наследуются по аутосомно-рецессивному типу .

Ямайская рвотная болезнь

Специфическая болезнь, характеризуется сильнейшей интоксикацией, сопровождающаяся рвотой , гиповолемическим шоком, конвульсиями , гипогликемией , в тяжёлой форме может наступить кома и смертельный исход. Вызывается при употреблении:

• незрелых либо сырых плодов аки , или блигии вкусной ( Blighia sapida ), в состав которых входит производное α-аминопропановой кислоты , токсин — гипоглицин .
• незрелых плодов личи ( Litchi chinensis ), в которых также содержится гипоглицин, открытие было сделано в 2017 году в результате массовых отравлений с летальным исходом детей в Индии , которые употребляли незрелые плоды личи натощак.

В результате метаболизма гипоглицин превращается в метиленциклопропанацетил-КоА (мцпа-КоА), который инактивирует ацил-КоА-дегидрогеназу, вследствие чего ингибируется процесс β-окисления . Помимо этого мцпа-КоА способен блокировать ферменты глюконеогенеза . В присутствии гипоглицина происходит накопление главным образом бутирил-КоА, который гидролизуется до свободной масляной кислоты (бутирата). Масляная кислота в избытке попадает в кровь , косвенно вызывая гипогликемию .

См. также

• Липидный обмен
• Цепь переноса электронов

Примечания

Литература

• Д.Мецлер. Биохимия. — М. : Мир, 1980. — 609 p.

• Нельсон Д., Кокс М. Основы биохимии Ленинджера. — М. : Бином, 2014. — 636 p. — 1700 экз. — ISBN 978-5-94774-366-1 .
• David E. Metzler. Biochemistry: The Chemical Reactions of Living Cells. — 2nd edition. — Academic Press, 2003. — Vol. 2. — 1973 p. — ISBN 978-0-1249-2541-0 .